生物学 第2版 — 第42章 免疫系 —
Japanese translation of “Biology 2e”
OpenStax のサイトで公開されている教科書“ Biology 2e”の翻訳です。こちらのページから各章へ移動できます。
42 | 免疫系
この章の概要
42.1:先天性免疫反応
42.2:適応的免疫反応
42.3:抗体
42.4:免疫系の混乱
はじめに
環境は非常に多くの病原体で構成されています。病原体とは、宿主に病気を引き起こす因子であり、通常は微生物です。宿主とは、病原体に侵入され、しばしば害される生物です。病原体には、細菌、原生生物、菌類および他の感染性生物が含まれます。私たちは食物や水の中、表面上、そして空気中にいる病原体に常にさらされています。哺乳類の免疫系はそのような病原体からの保護のために進化しました。それらは、非常に多様な特殊化された細胞および可溶性分子から構成されており、これらは、疾患因子の大部分からの防御を提供することができるような迅速かつ柔軟な防御システムを調整します。
免疫系の構成要素は、常に病原体の兆候を求めて身体の中を捜しています。病原体が見つかると、免疫因子が感染部位に動員されます。免疫因子は、病原体の性質を特定し、対応する細胞と分子を強化してそれを効率的に駆除し、そして、感染が除去された後に免疫反応を停止させて不必要な宿主細胞の損傷を回避します。免疫系は、再曝露時により効果的な反応を生み出すために、曝露されたことのある病原体を記憶することができます。この記憶は数十年続くことがあります。病原体の特定、特異的反応、増幅、撤収、および記憶などの免疫系の特徴は、病原体に対抗して生存することにとって不可欠なものです。免疫反応は、先天性または適応的のいずれかに分類されます。先天性免疫反応は常に存在し、特定の病原体に焦点を合わせるのではなく、すべての病原体に対して防御しようとします。逆に、適応的免疫反応は過去の感染についての情報を保存し、病原体特有の防御を高めます。
42.1 | 先天性免疫反応
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•物理的および化学的な免疫障壁を記述する
•即時性および誘発性の先天性免疫反応を説明する
•ナチュラルキラー細胞について議論する
•主要な組織適合クラスI分子を記述する
•補体系のタンパク質が細胞外病原体を破壊するためにどのように機能するかを要約する
免疫系は、先天性免疫反応および適応的免疫反応の両方を含みます。先天性免疫は遺伝的要因や生理機能により自然に起こります。それは感染やワクチン接種によって誘発されるのではなく、適応的免疫反応の作業量を減らすように働きます。先天性および適応的レベルの免疫反応の両方ともが、分泌タンパク質、受容体媒介シグナリング、および複雑な細胞間通信を含みます。先天性免疫系は、感染に対する必要不可欠な反応として、動物の進化の初期(およそ10億年前)に発生しました。先天性免疫には限られた数の特定の標的がいます:どの病原性の脅威であっても、病原体の種類を識別し、感染を独立して除去するか高度に特殊化した適応的免疫反応を動員することができるような、いくつかの事象の一貫した流れを引き起こします。たとえば、涙および粘液分泌物は殺菌因子を含みます。
物理的および化学的障壁
免疫因子が始動する前には、皮膚が潜在的な感染性病原体に対する切れ目のない通過不可能な障壁として機能します。病原体は、乾燥(乾くこと)や皮膚の酸性度によって、皮膚上で死滅または不活性化されます。さらに、皮膚に共存する有益な微生物が侵入してくる病原体と競合し、感染を防ぎます。皮膚で保護されていない身体の領域(目や粘膜など)には、病原体を捕捉して洗い流す涙や粘液分泌物、病原体と一緒に粘液を体外へ押し出す鼻腔や気道内の繊毛など、他の防御方法があります。胃の低いpH(病原体の増殖を阻害する)、細菌の細胞膜に結合してそれを破壊する血液タンパク質、および排尿のプロセス(尿路から病原体を洗い流す)など、体内のいたるところに、その他の防御があります。
これらの障壁にもかかわらず、病原体は、皮膚の擦り傷または刺し傷を通じて、または粘液や繊毛を打ち倒すほど多くが粘膜表面に集まることによって体内に侵入することがあります。いくつかの病原体は、それらが物理的および化学的障壁を克服することを可能にする特定のメカニズムを進化させてきました。病原体が体内に侵入すると、先天性免疫系は炎症、病原体の飲み込み、そして免疫因子やタンパク質の分泌によって反応します。
病原体の認識
感染症は、病原体に応じて細胞内であることも細胞外であることもあります。すべてのウイルスは細胞に感染し、それらの細胞内で複製します(細胞内)が、細菌や他の寄生虫は種によって細胞内または細胞外で複製することがあります。先天性免疫系はそれに応じて反応しなければなりません:細胞外病原体を特定することによって、および/または既に感染した宿主細胞を特定することによって。病原体が体内に入ると、血液やリンパ中の細胞が病原体表面の特定の病原体関連分子パターン(PAMP)を検出します。PAMPは、ウイルス、細菌、および寄生生物によって発現されるものの宿主細胞上の分子とは異なるような炭水化物、ポリペプチド、および核酸の「しるし」です。免疫系は、図42.2に記載されるような、そして図42.3に示されるような、PAMPを認識する受容体を伴う特定の細胞を有します。マクロファージは、異物や病原体を飲み込む大きな食細胞です。マクロファージは相補的なパターン認識受容体(PRR)を介してPAMPを認識します。PRRは、マクロファージおよび樹状細胞上の分子であり、それらは外部環境と接触しています。単球は、血液とリンパを循環し、感染組織に移動した後にマクロファージへと分化する一種の白血球です。樹状細胞は病原体の分子のしるしに結合し、病原体の飲み込みと破壊を促進します。Toll様受容体(TLR)はPRRの一種であり、病原体によって共有されているものの宿主分子とは区別できるような分子を認識します。TLRは無脊椎動物および脊椎動物に存在し、免疫系の最も古くからある構成要素の1つであると思われます。TLRは哺乳動物の神経系においても特定されています。
サイトカイン放出効果
PRRとPAMPとの結合はサイトカインの放出を誘発します。それは、病原体が存在し、そして病原体と感染した細胞とをともに破壊する必要があることを示すシグナルとなります。サイトカインは、免疫反応に影響を与える細胞の分化(形態と機能)、増殖(生産)、そして遺伝子発現を調節する化学的メッセンジャーです。少なくとも40種類のサイトカインが存在し、それらは、サイトカインを産生する細胞型、サイトカインに反応する細胞型、およびサイトカインが生み出す変化の点で異なります。サイトカインの一種であるインターフェロンが図42.4に示されています。
サイトカインの1つの下位クラスはインターロイキン(IL)であり、それらは白血球間の相互作用を仲介するのでそのように命名されています。インターロイキンは、先天性免疫反応および適応的免疫反応の橋渡しに関与しています。PAMP認識後に細胞から放出されることに加えて、サイトカインは感染細胞によっても放出されます。感染細胞は近くの感染していない細胞に結合し、それらの細胞がサイトカインを放出するように誘導します。これはサイトカインバーストをもたらします。
早期に作用するサイトカインの2つめのクラスはインターフェロンであり、これは感染した細胞によって近くの感染していない細胞に対する警告として放出されます。インターフェロンの機能の1つはウイルス複製を阻害することです。それらはまた腫瘍監視のような他の重要な機能も持っています。インターフェロンは、隣接する感染していない細胞にRNAを破壊してタンパク質合成を減少させるようにシグナリングすることによって、隣接する感染細胞にアポトーシス(プログラムされた細胞死)を起こさせるようにシグナルリングすることによって、そして免疫細胞を活性化させることによって働きます。
感染していない細胞はインターフェロンに反応してその遺伝子発現を変化させます。それは、感染に対する細胞の耐性を増加させます。インターフェロン誘発性の遺伝子発現の1つの効果は、細胞でのタンパク質合成の急激な減少です。ウイルスに感染した細胞は大量のウイルスタンパク質を合成することによってより多くのウイルスを産生します。したがって、タンパク質合成を減少させることによって、細胞はウイルス感染に対して抵抗するようになります。
食作用と炎症
最初に生産されるサイトカインは炎症誘発性のものです。すなわち、それらは炎症(だんだんと透過性となる毛細血管を通って白血球および体液が感染部位へと移動することから生じる局所的な発赤、腫れ、熱、および痛み)を促進します。感染部位に到達する白血球の数は、感染している病原体の性質に依存します。マクロファージおよび樹状細胞は両方とも、食作用を通じて病原体および細胞の破片を飲み込みます。好中球もまた、病原体を飲み込み消化する食作用性の白血球です。図42.3に示される好中球は、免疫系の中で最も豊富にある白血球です。好中球は2～5個の葉を伴う核を持ちます。そしてそれらは、リソソームと呼ばれる、飲み込まれた病原体を消化する細胞小器官を含んでいます。好酸球は、他の好酸球とともに寄生生物を囲む白血球です。それはアレルギー反応と寄生蠕虫(寄生性の蠕虫)に対する保護に関与しています。
好中球および好酸球は、細菌および菌類などの大きな病原体を飲み込む特に重要な白血球です。マスト細胞は、大きな病原体に反応してヒスタミンなどの炎症性分子を産生する白血球です。図42.5に示されるように、好塩基球は、好中球と同様に化学物質を放出して炎症反応を促進する白血球です。好塩基球はまた、アレルギー反応および過敏性反応にも関与しており、特定の種類の炎症反応を誘発します。好酸球および好塩基球は、より多くの白血球を動員するための追加の炎症性メディエーターを産生します。花粉のような無害な抗原に対する過敏性免疫反応は、しばしば好塩基球およびマスト細胞によるヒスタミンの放出を伴います。
サイトカインは神経系の細胞にもフィードバックを送り、体のだるさ、筋肉の痛み、吐き気などを含む、体調不良の全体的な症状を引き起こします。これらの影響は、その症状によって個人を休息させ、他人への感染の拡大を防ぐことを促進するために進化したのかもしれません。サイトカインはまた、中核体温を上昇させて発熱を引き起こし、肝臓が血液から鉄を引き出す原因となります。鉄がなければ、細菌などの特定の病原体は増殖することができません。これは栄養性免疫と呼ばれます。
学習へのリンク
この23秒のストップモーションビデオで(http://openstaxcollege.org/l/conidia)、好中球が約79分の経過時間の間に菌類の胞子を探索して飲み込む様子を見てください。
ナチュラルキラー細胞
リンパ球は、大きくて濃い色に染色された核によって組織学的に識別可能な白血球です。図42.6に示されるように、それらは細胞質が非常に少ない小さな細胞です。感染した細胞は、ナチュラルキラー(NK)細胞(ウイルスに感染した細胞または腫瘍細胞(無秩序に分裂して他の組織に侵入する異常細胞)を殺すことのできるリンパ球)によって識別され破壊されます。適応的免疫系のT細胞およびB細胞もリンパ球として分類されます。T細胞は胸腺で成熟するリンパ球であり、B細胞は骨髄で成熟するリンパ球です。NK細胞は、感染細胞の表面上の主要組織適合クラス(MHC)I分子の発現の変化によって、細胞内感染(特にウイルスからの)を識別します。MHC I分子は、すべての有核細胞の表面上のタンパク質であり、したがって、それらは、有核細胞ではない赤血球および血小板にはほとんどありません。MHC I分子の機能は、細胞内の感染因子からのタンパク質の断片をT細胞へと提示することです。健康な細胞は無視される一方で、「非自己」タンパク質または外来タンパク質は免疫系によって攻撃されます。MHC II分子は主に抗原を含む細胞(「非自己タンパク質」)およびリンパ球に見られます。MHC II分子はヘルパーT細胞と相互作用して、炎症反応を含む適切な免疫反応を誘発します。
感染細胞(または腫瘍細胞)は通常、MHC I分子を適切に合成および提示することができません。いくつかのウイルスに感染した細胞の代謝資源は、MHC Iプロセシングおよび/または細胞表面への輸送を妨害するタンパク質を産生します。宿主細胞上で減少するMHC Iはウイルスによって異なり、そしてウイルスによって産生される活性阻害剤の結果として生じます。このプロセスは細胞表面上の宿主MHC I分子を枯渇させることがあり、NK細胞は細胞性MHC I分子を探索している最中にそれを「不健康」または「異常」として検出します。同様に、腫瘍細胞の劇的に変化した遺伝子発現によって、極端に変形したMHC I分子の発現またはMHC I分子の欠如がもたらされ、これもまた「不健康」または「異常」を示します。
NK細胞は常に活性です。健康な細胞上の正常で無傷のMHC I分子との相互作用によって殺すための手順が無効にされ、そしてNK細胞は次に移ります。NK細胞が感染細胞または腫瘍細胞を検出した後、その細胞質はパーフォリン(標的細胞に孔を形成する破壊的タンパク質)からなる顆粒を分泌します。グランザイムは免疫シナプスにおいてパーフォリンとともに放出されます。グランザイムは、細胞タンパク質を消化し、標的細胞にプログラムされた細胞死、すなわちアポトーシスを起こさせるプロテアーゼです。その後、食細胞が残った細胞片を消化します。NK細胞は絶えず身体を巡回しており、潜在的な感染を制御し、がんの進行を防ぐための効果的なメカニズムです。
補体
補体系と呼ばれる約20種類の可溶性タンパク質の一群は、細胞外病原体を破壊するように機能します。肝臓の細胞とマクロファージは、継続的に補体タンパク質を合成します。これらのタンパク質は血清中に豊富にあり、感染しようとしている微生物に直ちに反応することができます。補体系は、適応的免疫系の抗体反応に相補的であるので、そのように命名されています。補体タンパク質は微生物の表面に結合しますが、特に既に抗体に結合されている病原体に引き付けられます。補体タンパク質の結合は特異的かつ高度に調節された手順で起こり、それぞれの一連のタンパク質は先行するタンパク質の結合の際に誘導される切断および/または構造変化によって活性化されます。最初の数個の補体タンパク質が結合した後、連続的な結合の事象のカスケードが続き、病原体は急速に補体タンパク質で覆われます。
補体タンパク質はいくつかの機能を果たします。このタンパク質は、マクロファージやB細胞などの食細胞に対して病原体の存在を示すマーカーとして働き、飲み込みを促進します。このプロセスはオプソニン作用と呼ばれます。ある種の補体タンパク質は結合して、微生物の細胞膜に孔を開ける侵襲複合体を形成することができます。図42.7に示されるように、これらの構造は病原体の内容物を漏洩させることによって病原体を破壊します。
42.2 | 適応的免疫反応
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•適応的免疫について説明する
•適応的免疫と先天性免疫を比較対照する
•細胞媒介性免疫反応と体液性免疫反応を記述する
•免疫寛容について記述する
適応的な、または後天性の免疫反応が確立されるまでには数日から数週間かかります — これは先天性の反応よりもはるかに長いです。しかしながら、適応的免疫は病原体に対してより特異的であり、記憶力があります。適応的免疫は、病原体またはワクチン接種のいずれかに由来する抗原への曝露後に起こる免疫です。免疫系のこの部分は、先天性免疫反応が感染を制御するのに十分でないときに活性化されます。実際には、先天性免疫系からの情報がなければ、適応的反応を動員することはできないでしょう。適応的反応には2つのタイプがあります:T細胞によって行われる細胞媒介性免疫反応と、活性化されたB細胞および抗体によって制御される体液性免疫反応です。病原体上の分子構造に特異的な活性化されたT細胞およびB細胞は増殖して、侵入する病原体を攻撃します。それらの攻撃は病原体を直接殺すか、または病原体に対する食作用を増強して感染を妨害する抗体を分泌することができます。適応的免疫はまた、同じタイプの病原体による再感染から宿主を長期的に防御するための記憶を含みます。再暴露時には、この記憶が効率的かつ迅速な反応を促進します。
抗原提示細胞
先天性免疫系のNK細胞とは異なり、B細胞(Bリンパ球)は抗体を産生する白血球の一種であり、T細胞(Tリンパ球)は免疫反応に重要な役割を果たす白血球の一種です。T細胞は、細胞媒介性反応(ウイルスや特定の細菌に感染した細胞を無力化するためにT細胞を利用する特異的な免疫反応)における重要な要素です。T細胞には、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、サプレッサーT細胞の3種類があります。細胞傷害性T細胞は、細胞媒介性免疫反応においてウイルス感染細胞を破壊し、ヘルパーT細胞は、抗体および細胞媒介性免疫反応の両方を活性化することにおいて役割を果たします。サプレッサーT細胞は、必要に応じてT細胞およびB細胞を失活させ、それにより免疫反応が強くなりすぎるのを防ぎます。
抗原とは、免疫系の細胞と反応する外来または「非自己」の高分子です。すべての抗原が反応を誘発するわけではありません。たとえば、個人は無数の「自己」抗原を産生するとともに、食物タンパク質、花粉、または粉塵成分などの無害な外来抗原に絶えずさらされています。無害な高分子に対する免疫反応の抑制は高度に調節されており、宿主に害を及ぼす可能性のあるプロセスを防ぎます。これは一般的に耐性として知られています。
先天性免疫系は、潜在的に有害な抗原を検出し、次いでこれらの抗原の存在について適応的免疫反応に知らせる細胞を含みます。抗原提示細胞(APC)は、検出し、飲み込み、そして感染について適応的免疫反応に知らせるような免疫細胞です。病原体が検出されると、これらのAPCは病原体を貪食し、それを消化して抗原のさまざまな断片を形成します。抗原の断片はAPCの表面に運ばれ、そこでそれらの断片は他の免疫細胞への指標として働きます。樹状細胞は抗原物質を処理する免疫細胞です。それらは皮膚(ランゲルハンス細胞)および鼻、肺、胃および腸の内層に存在します。ときには樹状細胞は他の細胞の表面に存在して免疫反応を誘導し、それによって抗原提示細胞として機能することがあります。マクロファージもまたAPCとして機能します。B細胞は、活性化および分化の前に、APCとしても機能することができます。
APCによる食作用後、食作用性小胞は、細胞内のリソソーム形成ファゴリソソームと融合します。ファゴリソソーム内で、成分は断片に分解されます。次にその断片はMHCクラスI分子またはMHCクラスII分子に積み込まれ、抗原提示のために細胞表面に輸送されます(図42.8を参照)。Tリンパ球は、抗原がプロセシングされてMHC II分子に埋め込まれていない限り、抗原に適切に反応することができないことに注意してください。APCはその表面上にMHCを発現し、そして外来抗原と組み合わされると、これらの複合体は「非自己」侵入者のシグナルを送ります。ひとたび抗原の断片がMHC II分子に埋め込まれると、免疫細胞は反応できるようになります。ヘルパーT細胞は、抗原提示細胞に反応する主要なリンパ球の1つです。体の他のすべての有核細胞はMHC I分子を発現することを覚えておいてください。これは「健康」または「正常」を示します。
学習へのリンク
ロックフェラー大学からのこのアニメーション(http://openstaxcollege.org/l/immune_system)は、樹状細胞がどのようにして体の免疫系における歩哨として作用するかを示しています。
Tリンパ球とBリンパ球
人間の循環する血液の中のリンパ球は、約80～90%が図42.9に示されるようなT細胞であり、10～20%がB細胞です。T細胞は細胞媒介性免疫反応に関与しているのに対し、B細胞は体液性免疫反応の一部であることを思い出してください。
T細胞は、極めて多様な機能を有する異質な細胞の集団を包含します。いくつかのT細胞は先天性免疫系のAPCに反応し、サイトカインを放出することによって免疫反応を間接的に誘導します。他のT細胞はB細胞を刺激して、それら自身の反応を準備します。別のT細胞の集団はAPCシグナルを検出し、感染細胞を直接殺します。他のT細胞は、無害または「自己」抗原に対する不適切な免疫反応の抑制に関与しています。
T細胞およびB細胞は、相補的受容体を介した特定の抗原の認識/結合、それに続く感染病原体の特定の抗原に特異的に結合するための活性化および自己増幅/成熟という共通のテーマを示します。Tリンパ球およびBリンパ球はまた、それぞれの細胞が1種類の抗原受容体のみを発現するという点で類似しています。どの個人も、事実上あらゆる感染病原体を認識することができるようなほぼ無限の多様性のある抗原受容体を一緒になって発現するT細胞およびB細胞の集団を保有しています。T細胞およびB細胞は、APCによって提示されるエピトープと呼ばれる抗原の小さな成分を認識すると活性化されます(図42.10を参照)。認識は抗原全体ではなく特定のエピトープで起こることに注意してください。このため、エピトープは「抗原決定基」として知られています。APCからの情報がない場合、T細胞およびB細胞は不活性(または未感作)なままであり、免疫反応を準備することはできません。B細胞またはT細胞活性化を誘発するために先天性免疫のAPCからの情報を必要とすることは、免疫系全体の機能に対する先天性免疫反応の本質的な性質を説明してくれます。
図42.11に示されるように、未感作T細胞は、その表面にCD4またはCD8という2つの異なる分子のうちの1つを発現することができ、したがってCD4⁺細胞またはCD8⁺細胞として分類されます。これらの分子は、T細胞がAPCとどのように相互作用し反応するかを調節するため、重要なものです。未感作CD4⁺細胞は、抗原が埋め込まれたMHC II分子を介してAPCに結合し、ヘルパーT(Tₕ)リンパ球(B細胞(または細胞傷害性T細胞)を直接刺激しに行くか、またはサイトカインを分泌してより多くのさまざまな標的細胞に対して病原性の脅威について知らせる細胞)となるように刺激されます。対照的に、CD8⁺細胞はAPC上の抗原が埋め込まれたMHC I分子と結合し、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)になるように刺激され、これはアポトーシスによって感染細胞を直接殺すとともに、サイトカインを放出して免疫反応を増幅します。2つのT細胞の集団は異なる免疫防御メカニズムを有しますが、どちらもT細胞受容体(TCR)と呼ばれるそれらの抗原受容体を介してMHC分子と結合します。CD4表面分子またはCD8表面分子は、TCRがMHC II分子またはMHC I分子のいずれに結合するかを区別します。CD4分子およびCD8分子は、結合特異性を助けるために、補助受容体として記述されます。
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T細胞についての次の記述のうち、間違っているものはどれですか?
a.ヘルパーT細胞はサイトカインを放出し、細胞傷害性T細胞は感染細胞を殺す。
b.ヘルパーT細胞はCD4⁺であり、細胞傷害性T細胞はCD8⁺である。
c.MHC IIはほとんどの体細胞に見られる受容体であり、MHC Iは免疫細胞にのみ見られる受容体である。
d.T細胞受容体はCD4⁺T細胞およびCD8⁺T細胞の両方に見られる。
ある個人が一生の間にさらされるであろう無数のあり得る抗原を考えてみましょう。哺乳動物の適応的免疫系はそれぞれの抗原に適切に反応するのに長けています。哺乳動物は、TCRの多様性から生じる、非常に多様なT細胞集団を有します。図42.12に示されるように、それぞれのTCRはT細胞膜にまたがる2本のポリペプチド鎖からなります。この鎖はジスルフィド架橋によって連結されています。それぞれのポリペプチド鎖は、定常ドメインおよび可変ドメインからなります。ここでの意味では、ドメインとは、調節的であることも構造的であることもあるタンパク質の特定の領域のことです。細胞内ドメインは細胞内シグナリングに関与しています。単一のT細胞は、その細胞表面上に1つの特定のTCR変異体の何千もの同一コピーを発現するでしょう。適応的免疫系の特異性は、何百万もの異なるT細胞(それぞれがその可変ドメインが異なるTCRを発現します)の集団を合成するために生じます。このTCRの多様性は、T細胞の幹細胞前駆体においてこれらの受容体をコードする遺伝子の突然変異および組換えによって達成されます。抗原提示MHC分子と相補的TCR「マッチ」との間の結合は、適応的免疫系がその特定のT細胞を活性化し生成する必要があることを示しています。なぜなら、その構造が侵入病原体を認識し破壊するのに適切であるからです。
ヘルパーTリンパ球
Tₕリンパ球は、潜在的な病原体を免疫系の他の細胞のために特定するために間接的に機能します。これらの細胞は、特定の細菌、寄生蠕虫、および原虫によって引き起こされるものなどのような細胞外感染にとって重要です。Tₕリンパ球は、APCのMHC II複合体に提示された特定の抗原を認識します。Tₕ細胞には2つの主要な集団があります:Tₕ1およびTₕ2です。Tₕ1細胞はサイトカインを分泌してマクロファージおよび他のT細胞の活性を増強します。Tₕ1細胞はマクロファージとともに細胞傷害性T細胞の作用を活性化します。Tₕ2細胞は未感作B細胞を刺激し、抗体分泌を介して外来侵入者を破壊します。Tₕ1またはTₕ2免疫反応が発生するかどうかは、先天性免疫系の細胞によって分泌される特定の種類のサイトカインに依存し、したがってそれは侵入する病原体の性質に依存します。
Tₕ1媒介性反応はマクロファージを含み、炎症と関連しています。先天性免疫反応に関与するマクロファージの最前線での防御を思い出してください。結核菌(Mycobacterium tuberculosis)のような一部の細胞内細菌は、飲み込まれた後にマクロファージ内で増殖するように進化しています。これらの病原体は、病原体を破壊し消化するというマクロファージによる試みを回避します。結核菌の感染が起こると、マクロファージは未感作T細胞を刺激してTₕ1細胞にすることができます。これらの刺激されたT細胞は、特定のサイトカインを分泌します。このサイトカインは、マクロファージの消化能力を刺激し、コロニーを形成している結核菌をマクロファージが破壊することができるようにするために、マクロファージにフィードバックを送ります。同様に、Tₕ1活性化マクロファージはまた、腫瘍細胞を摂取して殺すのにより適したものになります。要約すれば、Tₕ1反応は細胞内への侵入者を対象としている一方で、Tₕ2反応は細胞外のものへ向けられています。
Bリンパ球
未感作B細胞は、Tₕ2経路によって刺激されると抗体を分泌する形質細胞に分化します。形質細胞とは、抗体を分泌する免疫細胞です。これらの細胞は抗原によって刺激されたB細胞から生じます。T細胞と同様に、未感作B細胞は最初は、膜によって包まれた形態のIg(免疫グロブリン、または抗体)であるような数千のB細胞受容体(BCR)で被覆されています。B細胞受容体は、ジスルフィド結合によって連結された2本の重鎖および2本の軽鎖を有します。それぞれの鎖は定常領域と可変領域を有します。後者は抗原結合に関与しています。他の2つの膜タンパク質(IgαおよびIgβ)は、シグナリングに関与しています。図42.13に示されるように、どの特定のB細胞の受容体もすべて同じですが、個体内の何億もの異なるB細胞は、異なる認識ドメインを有します。それは、B細胞が結合できる分子構造の種類の広範な多様性に寄与します。この状態では、B細胞はAPCとして機能します。それらはBCRを介して外来抗原に結合して飲み込み、そして次にMHC II分子の文脈でプロセシングされた抗原をTₕ2細胞に提示します。Tₕ2細胞は、B細胞が関連する抗原に結合していることを検出すると、B細胞が何千もの同一の(クローン)コピーを作って急速に増殖するような特定のサイトカインを分泌します。そしてそれは、BCRと同じ抗原認識パターンを持つ抗体を合成して分泌します。1つの特定のBCR変異体に対応するB細胞の活性化およびその変異体の劇的な増殖は、クローン選択として知られています。この現象は、免疫系によって発現されるBCR変異体の割合を劇的に、しかし短期間に、変化させ、そして感染している病原体に特異的なBCRへと向かってバランスを変更します。
T細胞とB細胞は1つの基本的な点で異なります:T細胞は、APCによって消化されMHC分子に埋め込まれた抗原に結合しますが、B細胞は、プロセシングされていない無傷の抗原に結合するAPCとして機能します。T細胞およびB細胞は両方とも「抗原」と呼ばれる分子と反応しますが、これらのリンパ球は実際には非常に異なる種類の分子に反応します。B細胞は、無傷の抗原に結合できなければなりません。なぜならそれらは、病原体の消化された残存物ではなく、病原体を直接認識しなければならない抗体を分泌するからです。細菌の炭水化物および脂質分子は、T細胞とは無関係にB細胞を活性化することができます。
細胞傷害性Tリンパ球
T細胞の下位クラスであるCTLは、感染を直接除去するように機能します。適応的免疫系の細胞媒介部分は、感染細胞を攻撃し破壊するCTLからなります。CTLはウイルス感染に対する保護において特に重要です。これは、循環している抗体との細胞外での接触から保護されている細胞内でウイルスが増殖するためです。APCが病原体を貪食し、相補的TCRを発現する未感作CD8⁺T細胞に対してMHC Iに埋め込まれた抗原を提示すると、CD8⁺T細胞はクローン選択に従って活性化して増殖するようになります。次いで、これらの得られたCTLは、MHC Iに埋め込まれた同じ抗原(たとえば、ウイルスタンパク質)を提示する非APCを特定します — たとえば、CTLは感染宿主細胞を特定します。
細胞内では、多くのウイルスがそうするように、典型的には感染病原体が十分な濃度に複製して細胞を溶解することで感染細胞は死滅します。CTLは、病原体が複製して逃げる前に感染細胞を特定して破壊し、それによって細胞内感染の進行を停止させるよう試みます。CTLはまた、初期のがんを破壊するためにNKリンパ球をサポートします。マクロファージを刺激するTₕ1反応によって分泌されるサイトカインもまたCTLを刺激し、そして感染細胞および腫瘍を特定して破壊する能力を増強します。
CTLは、それらのTCRを介して感染細胞と直接相互作用することによってMHC Iに埋め込まれた抗原を感知します。TCRと抗原との結合は、CTLを活性化してパーフォリンとグランザイム(感染細胞のアポトーシスを誘導する分解酵素)を放出させます。これはNK細胞によって使用されているのと同様の破壊メカニズムであることを思い出してください。このプロセスでは、CTLは感染することはなく、パーフォリンやグランザイムの分泌による害もありません。実際、図42.14に示されるように、NK細胞とCTLの機能は相補的であり、感染細胞の除去を最大化します。もしNK細胞が下方制御されたMHC I分子の「自己を喪失した」パターンを識別できない場合、CTLは、「変化した自己」を合図するようなMHC Iと外来抗原との複合体によってそれを識別することができます。同様に、もし受容体が細胞表面から枯渇しているために抗原が埋め込まれたMHC IをCTLが検出できない場合、NK細胞が代わりに細胞を破壊するでしょう。CTLはまた、インターフェロンのようなサイトカインを放出し、それは他の感染細胞における表面タンパク質発現を変化させ、それにより感染細胞を容易に特定して破壊することができます。さらに、これらのインターフェロンはまた、ウイルス感染細胞がウイルス粒子を放出するのを防ぐことができます。
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あなたがMHC受容体について知っていることに基づくと、なぜ不適合なドナーからレシピエントに移植された器官は拒絶されるのだと考えますか?
形質細胞とCTLは総称してエフェクター細胞と呼ばれます:それらは、その未感作な対応物の分化したバージョンを表し、そしてそれらは病原体と感染した宿主細胞とを殺す免疫防御をもたらすことに関与しています。
粘膜表面と免疫寛容
これまで論じられてきた先天性免疫反応および適応的免疫反応は、全身性免疫系(全身に影響を与える)を構成しており、これは粘膜免疫系とは異なります。粘膜免疫は、粘膜関連リンパ組織によって形成されます。それは、全身性免疫系とは独立して機能し、それ自身の先天性かつ適応的な成分を有しています。図42.15に示されるように、粘膜関連リンパ組織(MALT)は、全身の粘膜の内側を覆う上皮組織と結合するリンパ組織の集まりです。この組織は、外部環境に直接接触している身体の領域における免疫障壁および免疫反応として機能します。全身性免疫系および粘膜免疫系は多くの同じタイプの細胞を使用しています。MALTへと向かう外来粒子は、M細胞と呼ばれる吸収上皮細胞によって取り込まれ、粘膜組織の真下に位置するAPCに届けられます。M細胞は既述の輸送において機能し、パイエル板(リンパ小節)の中に位置します。粘膜免疫系のAPCは主に樹状細胞であり、B細胞およびマクロファージはわずかな役割しかありません。APC上に提示されるプロセシングされた抗原は、MALT内のT細胞、および扁桃腺、咽頭扁桃、虫垂、または腸の腸間膜リンパ節などのさまざまな粘膜誘導部位のT細胞によって検出されます。次いで、活性化されたT細胞はリンパ系を通って循環器系に移動して感染した粘膜部位に移動します。
鼻腔などの粘膜表面は吸入または摂取された病原体が付着する最初の組織であるため、MALTは機能的な免疫系の重要な構成要素です。粘膜組織には、口、咽頭、および食道、ならびに胃腸管、気道、および尿生殖路が含まれます。
免疫系は、無害な物質への無駄で不必要な反応を防ぐために、さらに重要なことには「自己」を攻撃しないように調節されていなければなりません。病気を起こさないことが知られている外来物質の検出に対する不必要、あるいは無害な免疫反応を防ぐために獲得された能力は、免疫寛容として記述されます。口腔、咽頭、および胃腸の粘膜のAPCが遭遇する膨大な数の異物(食品タンパク質など)のことを考えると、免疫寛容は粘膜の恒常性を維持するために重要なものです。免疫寛容は、肝臓、リンパ節、小腸、および肺の特殊なAPCによって引き起こされ、これらは非常に多様な調節性T(Treg)細胞(局所的な炎症を抑制し、刺激性の免疫因子の分泌を阻害する特殊なリンパ球)集団に対して無害な抗原を提示します。Treg細胞の総合的な結果は、望ましくない組織区画における免疫的活性化および炎症を防ぎ、代わりに免疫系を病原体に集中できることです。無害な抗原への免疫寛容を促進することに加えて、Treg細胞の他の小集団は、自己免疫反応の防止に関与しています。自己免疫反応とは、宿主細胞または自己抗原に対する不適切な免疫反応です。別のTregクラスは、感染および細胞溶解によって誘発される宿主細胞の損傷を最小にするために、感染が排除された後に有害な病原体に対する免疫反応を抑制します。
免疫的記憶
適応的免疫系は、同じ病原体の再侵入時に効率的かつ劇的な反応を可能にする記憶成分を有しています。記憶は、先天性の反応からの合図にほとんど頼ることなく、適応的免疫系によって取り扱われます。以前に遭遇したことのない病原体に対する適応的免疫反応(一次反応と呼ばれます)の間に、抗体を分泌する形質細胞および分化したT細胞が増加し、その後、時間とともに安定期に達します。B細胞およびT細胞がエフェクター細胞へと成熟すると、図42.16に示されるように、未感作集団の小集団が同じ抗原特異性を有するB記憶細胞およびT記憶細胞に分化します。
記憶細胞は、一次免疫反応の間にはエフェクター細胞に分化しないものの、同じ病原体に再曝露されると直ちにエフェクター細胞になり得るような、抗原特異的なBリンパ球またはTリンパ球です。一次免疫反応の間、記憶細胞は抗原に反応せず、そして宿主の防御に寄与しません。感染が取り除かれて病原性の刺激が治まると、エフェクターは必要なくなり、アポトーシスを起こします。対照的に、記憶細胞は循環中に維持されます。
ビジュアルコネクション
Rh抗原はRh陽性赤血球に見られます。Rh陰性の女性は通常、なんの困難もなくRh陽性の胎児を妊娠して出産することができます。しかしながら、もし彼女が2人目のRh陽性の胎児を妊娠した場合、彼女の体は新生児に溶血性疾患を引き起こす免疫攻撃を開始することがあります。あなたは、なぜ溶血性疾患が2回目以降の妊娠中にのみ問題になるのだと思いますか?
もし病原体がその個人の一生の間に二度と遭遇することがなければ、B記憶細胞およびT記憶細胞は数年または数十年もの間循環し、そして徐々に死滅し、エフェクター細胞として機能することは決してないでしょう。しかしながら、もし宿主が同じ病原体タイプに再曝露されると、循環している記憶細胞はAPCまたはTₕ細胞からの入力なしに直ちに形質細胞とCTLに分化します。適応的免疫反応が遅延する1つの理由は、適切な抗原特異性を有する未感作のB細胞およびT細胞が特定されて活性化されるのに時間がかかるためです。再感染の際には、このステップは省略され、その結果として免疫防御がより迅速に行われます。図42.17のグラフが示すように、形質細胞に分化する記憶B細胞は、一次反応中に分泌される量よりも数十倍から数百倍多い抗体の量を出力します。この急速で劇的な抗体反応は、感染が確立される前に感染を止めることすらあり、その個人は自分が曝露されたことに気付かないかもしれません。
ワクチン接種は、既知の病原体に由来する非感染性抗原への曝露が軽度の一次免疫反応を引き起こすという知識に基づいています。ワクチン接種に対する免疫反応は、宿主によって病気としては認識されないかもしれませんが、それでも免疫記憶を付与します。個人がワクチン接種された病原体に対応する病原体に曝露されたとき、その反応は二次曝露と同様なものとなります。それぞれの再感染はより多くの記憶細胞を生成し、病原体に対する耐性を増加させるために、そして、いくつかの記憶細胞は死ぬために、ある種のワクチン接種手順には、反復暴露を模倣するための1回かそれ以上の追加ワクチン接種が含まれています:たとえば、記憶細胞が10年ほどしか生きないために、破傷風では10年ごとの追加接種が必要です。
粘膜免疫記憶
粘膜免疫系のT細胞およびB細胞の小集団は、全身性免疫系と同様に記憶細胞に分化します。同じ病原体タイプの再侵入時には、元の病原体が沈着した粘膜部位で顕著な免疫反応が起こりますが、相互に連結した粘膜組織や隣接する粘膜組織内でも集団的な防御が編成されます。たとえば、口腔内における感染の免疫記憶は、口腔が同じ病原体に曝露された場合には、咽頭内における反応も誘発するでしょう。
キャリアへのつながり
ワクチン学者
ワクチン接種(または免疫付与)には、既知の病原体に由来する非感染性の抗原を届けること(通常は図42.18に示されるように注射によって)が含まれます。免疫反応を刺激するのを助けるために、アジュバント(抗原性補強剤)と呼ばれる他の成分が、並行して届けられます。免疫的記憶がワクチンが機能する理由です。理想的にはワクチン接種の効果とは、個人が感染を経験することなしに、免疫的記憶、そして特定の病原体に対する耐性を引き出すことです。
ワクチン学者は、最初のアイデアから完成したワクチンの利用まで、ワクチン開発の過程に関わっています。このプロセスには数十年かかることがあり、数百万ドルの費用がかかることがあり、そしてその過程で多くの困難を伴うことがあります。たとえば、注射されたワクチンは全身性免疫系を刺激し、体液性および細胞媒介性免疫を引き出しますが、粘膜反応にはほとんど影響を及ぼしません。多くの病原体が粘膜区画内に沈着し複製するため、注射によってはこれらの病原体にとって最も効率的な免疫記憶を提供できないという課題をもたらします。このため、ワクチン学者は、経鼻投与、噴霧、経口投与または経皮投与(皮膚を通して吸収される)といった送達方法を介して与えられる新しいワクチンの開発に積極的に関わっています。重要なこととして、粘膜投与ワクチンは、粘膜免疫と全身性免疫の両方を引き出し、注射ワクチンと同じレベルの疾病耐性をもたらします。
現在、インフルエンザワクチンの鼻腔投与バージョンが入手可能であり、図42.19に示されるように、ポリオワクチンと腸チフスワクチンは経口投与することができます。同様に、麻疹ワクチンおよび風疹ワクチンは、吸入装置を用いた噴霧送達で投与されます。さらには、疾病耐性を付与するために、食べることのできるワクチン抗原を産生するような遺伝子組換え植物を作り出すこともできます。他のワクチンは、直腸、泌尿生殖器、または生殖粘膜において免疫反応を引き出すために、直腸投与または膣内投与することができます。最後に、皮膚を軽くひっかいて、最外層を突き刺すために極微の針を使用する経皮投与によってワクチン抗原が投与されることもあります。この新世代のワクチンは、粘膜免疫反応を動員することに加えて、注射に伴う不安を解消し、ひいては患者の参加を改善するかもしれません。
免疫系の主要な中心地
免疫系は体全体に細胞を循環させることを特徴としますが、免疫因子の調節、成熟、および相互通信は特定の部位で起こります。血液は免疫細胞、タンパク質、その他の因子を体中に循環させます。血中の全細胞の約0.1%が白血球で、その中には単球(マクロファージの前駆体)とリンパ球が含まれます。血中の細胞の大部分は赤血球です。リンパは、組織や器官を保護的な白血球で浸す水状の液体で、赤血球を含みません。免疫系の細胞は、溢出(周囲の組織への通り抜け)と呼ばれるプロセスによって、間質腔で隔てられている別個のリンパ系と血液循環器系との間を移動することができます。
免疫系の細胞は骨髄の造血幹細胞に由来します。サイトカインはこれらの幹細胞を刺激して免疫細胞へと分化させます。B細胞の成熟は骨髄で起こりますが、未感作T細胞は成熟のために骨髄から胸腺へと移動します。胸腺では、自己抗原に相補的なTCRを発現する未成熟T細胞が破壊されます。このプロセスは自己免疫反応を防ぐのに役立ちます。
成熟すると、Tリンパ球およびBリンパ球はさまざまな目的地に循環します。図42.20に示されるように、全身に散在するリンパ節には、T細胞とB細胞、樹状細胞、マクロファージが多数存在します。リンパは、組織から排出される際に抗原を集めます。このリンパが循環に戻る前に、これらの抗原はリンパ節を通して濾過されます。リンパ節のAPCは抗原を捕らえて処理し、潜在的な病原体について近くのリンパ球に知らせます。
脾臓にはB細胞とT細胞、マクロファージ、樹状細胞、NK細胞があります。図42.21に示される脾臓は、血液中の異物を捕らえたAPCがリンパ球と連絡できる場所です。抗体は脾臓内の活性化された形質細胞によって合成されて分泌され、脾臓は外来物質や抗体と複合した病原体を血液から濾過します。機能的には、血液にとっての脾臓は、リンパにとってのリンパ節と同様のものです。
42.3 | 抗体
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•交差反応性を説明する
•抗体の構造と機能を記述する
•抗体の産生について議論する
免疫グロブリン(Ig)としても知られる抗体は、抗原による刺激後に形質細胞によって産生されるタンパク質です。抗体は体液性免疫の機能的な基礎です。抗体は、血液中、胃液および粘液分泌液中、そして母乳中に発生します。これらの体液中の抗体は病原体に結合し、それらが細胞に感染する前に食細胞による破壊のためのしるしをつけることができます。
抗体の構造
抗体分子は、4つのポリペプチドからなります:図42.22に示されるように、「Y」の字を形成するように互いに部分的に結合している2つの同一の重鎖(大きいペプチド単位)と、それに隣接する2つの同一の軽鎖(小さいペプチド単位)です。抗体分子中のアミノ酸のシステイン間の結合は、ポリペプチドを互いに付着させます。抗原が抗体上で認識される領域が可変ドメインであり、抗体の基礎部分は定常ドメインからなります。
生殖系列B細胞において、軽鎖遺伝子の可変領域は、40個の可変(V)セグメントおよび5個の連結(J)セグメントを有します。DNAリコンビナーゼと呼ばれる酵素は、これらのセグメントの大部分を遺伝子から無作為に切り出し、そして1つのVセグメントを1つのJセグメントにスプライスします。RNAプロセシング中に、1つのVセグメントと1つのJセグメントを除く全てのセグメントがスプライシングされて除かれます。組換えおよびスプライシングによって、10⁶を超える可能なVJの組み合わせがもたらされます。結果として、人体において分化したB細胞のそれぞれは、典型的には独自の可変鎖を有します。抗体と結合しない定常ドメインは、すべての抗体で同じです。
TCRおよびBCRと同様に、抗体の多様性は、B細胞になるよう定められている前駆細胞における軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードする約300の異なる遺伝子セグメントの突然変異および組換えによって生じます。重鎖および軽鎖からの可変ドメインは相互作用して結合部位を形成し、それを通じて抗体は抗原上の特定のエピトープに結合することができます。Igのいくつかのクラスにおける反復定常ドメインの数は、特定のクラスに対応する全ての抗体について同じです。抗体はBCRの細胞外成分と構造的に類似しています。B細胞の形質細胞への成熟は、細胞がそのBCRの細胞外部分を大量に分泌する能力を獲得するために、簡単に視覚化することができます。
抗体のクラス
抗体は、その物理化学的、構造的、および免疫学的特性に基づいて、5つのクラス(IgM、IgG、IgA、IgD、IgE)に分類できます。全抗体の約80%を占めるIgGは、1つの可変ドメインと3つの同一の定常ドメインからなる重鎖を持っています。IgAおよびIgDも重鎖1つあたり3つの定常ドメインを有するのに対して、IgMおよびIgEはそれぞれ重鎖1つあたり4つの定常ドメインを有します。可変ドメインは結合特異性を決定し、そして重鎖の定常ドメインは対応する抗体クラスの免疫学的作用機序を決定します。2つの抗体が同じ結合特異性を有するが、異なるクラスにあり、したがって異なる機能に関与することも可能です。
ある病原体に対して適応的防御が生じた後、典型的には形質細胞がまずIgMを血中に分泌します。未感作B細胞上のBCRは、IgMクラスのものであり、時にはIgDクラスのものであることもあります。IgM分子は全抗体の約10%を占めます。図42.23に示されるように、抗体分泌の前に、形質細胞はIgM分子を結合(J)鎖で連結された五量体(5つの個々の抗体)に組み立てます。この五量体配置は、これらの高分子が10個の同一の抗原に結合することができることを意味します。しかしながら、適応的免疫反応の初期に放出されたIgM分子は、IgGほど安定に抗原に結合しません。IgGは、同じ病原体への再曝露時に大量に分泌される可能性のあるタイプの抗体の1つです。図42.23は免疫グロブリンの特性をまとめるとともに、それらの基本構造を示しています。
IgAは、唾液、涙、母乳、そして胃腸管、気道、および尿生殖路の粘液分泌物の中にあります。これらの体液は、すべてまとめると、広範囲の粘膜(人間では4000平方フィート(約370平方メートル))を覆い、保護しています。これらの体の分泌物中のIgA分子の総数は、血清中のIgG分子の数よりも多いです。少量のIgAが単量体の形で血清にも分泌されます。逆に、いくらかのIgMが粘膜の体液中に分泌されます。IgMと同様に、IgA分子はJ鎖で結合されたポリマー構造として分泌されます。しかしながら、IgAは、五量体ではなく、二量体分子として大部分が分泌されます。
IgEは血清中に少量が存在し、アレルギー媒介者としてのその役割によって最もよく特徴付けられています。IgDも少量が存在します。IgMと同様に、IgDクラスのBCRは未感作B細胞の表面に見られます。このクラスは、抗原認識とB細胞の形質細胞への成熟をサポートします。
抗体の機能
分化した形質細胞は体液性反応において重要な役割を果たしており、それらが分泌する抗体は細胞外の病原体および毒素に対して特に重要です。抗体は自由に循環し、形質細胞とは独立して作用します。抗体は、感染症に対して一時的に防御するために、ある個人から別の個人に移すことができます。たとえば、最近ある特定の病原体に対してうまくいく免疫反応を作り出した人は、非免疫レシピエントに対して血液を提供し、ドナーの血清中の抗体を介して一時的な免疫を付与することができます。この現象は受動免疫と呼ばれます。それはまた母乳育児中に自然に起こり、それによって母乳で育てられた幼児が人生の最初の数ヶ月の間、感染に対して非常に抵抗力を持つようにします。
図42.24に示されるように、抗体は細胞外の病原体を覆い、感染性を高める病原体上の重要な部位(宿主細胞上に病原体を「ドッキング」する受容体など)を遮断することによってそれらを無力化します。確立された感染の進行を防ぐために既に感染している細胞を殺すというCTLを介したアプローチとは対照的に、抗体による無力化では、病原体が宿主細胞に侵入して感染するのを防ぐことができます。抗体で被覆され無力化された病原体は、脾臓によって濾過され、尿や糞便によって除去されます。
抗体はまた、マクロファージまたは好中球などの食細胞による破壊のために病原体にしるしをつけます。なぜなら、食細胞は抗体と複合体を形成する高分子にとても引き付けられるからです。抗体による食作用の増強はオプソニン作用と呼ばれます。補体結合と呼ばれるプロセスでは、血清中のIgMおよびIgGが抗原に結合し、順次補体タンパク質が結合できるようなドッキング部位を提供します。抗体と補体の組み合わせはオプソニン作用をさらに強化し、病原体の迅速な除去を促進します。
アフィニティー、アビディティー、および交差反応性
すべての抗体が同じ強度、同じ特異性、および同じ安定性で結合するわけではありません。実際には抗体は、図42.25に示されるように、抗原分子と抗体分子の間の分子相補性に応じて異なるアフィニティー(親和性)を示します。特定の抗原に対してより高いアフィニティーを有する抗体は、より強くより安定的に結合するでしょうし、そのため特定の抗原に対応する病原体に対してより強力な防御を提示することが期待できるでしょう。
アビディティーという用語は、結合した多価構造(IgMおよびIgAのような)として分泌される抗体クラスによる結合を表します。アフィニティーがそうであるように、アビディティーも結合の強さを測定しますが、アビディティーは、多量体構造中の抗体のアフィニティーの単なる合計ではありません。アビディティーは、検出されている抗原上の同一の結合部位の数、ならびに他の物理的および化学的要因に依存します。典型的には、五量体IgMなどの多量体抗体は、単量体の抗体よりも低いアフィニティーを有するものの高いアビディティーを有するものとして分類されます。本質的に、多量体抗体が多くの抗原に同時に結合することができるという事実は、それぞれの抗体/抗原相互作用にとって結合強度がわずかに低いこととのバランスをとるものです。
ある抗原上の1つのエピトープに結合した後に分泌された抗体は、異なる抗原上の同じまたは類似のエピトープに対して交差反応性を示すことがあります。エピトープはとても小さな領域(約4～6アミノ酸の表面領域)に対応するので、異なる高分子が短い領域にわたって同じ分子属性および配向を示すことがあり得ます。交差反応性は、抗体が、その合成および分泌を誘発した抗原ではなく、異なる抗原に結合する場合を表します。
交差反応性は、もし個人がいくつかの関連病原体のうちの1つにさらされた、あるいはワクチン接種されただけにも関わらず、それらの複数のものに対する免疫を発達させる場合に有益となります。たとえば、抗体の交差反応性は、さまざまなグラム陰性菌の類似の表面構造に対して起こることがあります。逆に、自己分子に似た病原性分子成分に対して産生された抗体は、誤って宿主細胞を破壊のためにマークし、そして自己免疫損傷を引き起こすかもしれません。全身性エリテマトーデス(SLE)を発症する患者は、一般に自分自身のDNAと反応する抗体を示します。これらの抗体は、最初は微生物の核酸に対して産生されましたが、後に自己抗原と交差反応するようになりました。この現象は分子模倣とも呼ばれます。
粘膜免疫系の抗体
粘膜免疫系によって合成される抗体には、IgAおよびIgMが含まれます。活性化されたB細胞は、粘膜形質細胞に分化します。粘膜形質細胞は、二量体IgA、そしてより少ない程度で五量体IgMを合成し、分泌します。分泌されたIgAは、涙、唾液、母乳の中、そして胃腸管や気道の分泌物の中に豊富に含まれています。抗体分泌は上皮表面で局所的な体液性反応をもたらし、病原体に結合して無力化することによって粘膜の感染を防ぎます。
42.4 | 免疫系の混乱
この節が終わるまでに、あなたは次のことができるようになります:
•過敏症について記述する
•自己免疫を定義する
機能する免疫系は生存に不可欠ですが、哺乳動物の免疫反応における洗練された細胞防御および分子防御でさえも、事実上あらゆる段階で病原体によって無効にされることがあります。免疫防御と病原体の侵入との間の競合において、病原体は世代間の時間が短いことや他の特徴のために、より急速な進化という利点を有します。たとえば、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae:肺炎と髄膜炎を引き起こす細菌)は、食細胞がそれを飲み込み適応的免疫系に抗原を提示するのを阻害するようなカプセルで自身を囲んでいます。黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus:皮膚感染症、膿瘍、および髄膜炎を引き起こすことがある細菌)は、この細菌を食細胞が飲み込んだ後にその食細胞を殺すロイコシジンと呼ばれる毒素を合成します。他の病原体もまた適応的免疫系を妨げることができます。HIVはCD4表面分子を介してTₕ細胞に感染し、体内のTₕ細胞の数を徐々に減少させます。これは、感染や腫瘍に対する十分な反応を生み出す適応的免疫系の能力を阻害します。結果として、HIV感染者は、健康な免疫系を持つ人々には病気を引き起こさないものの、免疫を傷つけられた個人には壊滅的な病気を引き起こすことのある感染に対してしばしば苦しみます。免疫細胞および免疫分子自体の不適応反応もまた、系全体の適切な機能を破壊し、宿主細胞に対して致命的になり得る損傷をもたらします。
免疫不全
免疫反応のいずれのレベルにおける失敗、不十分さ、または遅延であっても、病原体または腫瘍細胞が足場を獲得し、そして免疫系を圧倒するのに十分高いレベルまで複製または増殖することを可能にします。免疫不全とは、免疫系の反応の失敗、不十分さ、または遅延であり、それは後天性であることも先天性であることもあります。免疫不全は、特定の病原体(HIVなど)への感染、化学物質への曝露(特定の医学的治療法を含む)、栄養失調、またはおそらく極端なストレスによって引き起こされることがあります。たとえば、放射線被曝はリンパ球の集団を破壊し、感染症やがんに対する個人のかかりやすさを高めます。重症複合免疫不全(SCID)、裸リンパ球症候群、およびMHC II欠乏症を含む、数十の遺伝性疾患が免疫不全症を引き起こします。まれに、出生の時から見られる一次免疫不全が起こることがあります。好中球減少症はその1つの形態であり、これは免疫系が平均以下の数の好中球(体の中で最も豊富な食細胞)を産生するものです。結果として、細菌感染は血中で制限されずに進行し、重篤な合併症を引き起こします。
過敏症
組織の感作後に発生する無害な異物または自己抗原に対する不適応免疫反応は、過敏症と呼ばれます。過敏症の種類には、即時型、遅延型、および自己免疫が含まれます。人口の大部分は、1つかそれ以上の種類の過敏症の影響を受けています。
アレルギー
無害な抗原にさらされてから数分以内に抗体を介した免疫反応が起こる即時型過敏症から生じる免疫反応は、アレルギーと呼ばれます。米国では、人口の20%がアレルギーまたは喘息の症状を示しており、55%は1つまたは複数のアレルゲンに対して陽性を示しています。潜在的なアレルゲンへの最初の曝露時に、アレルギーを持つ個人は、処理された抗原をTₕ細胞に提示してそれがB細胞を刺激してIgEを産生するというAPCの典型的なプロセスを介して、IgEクラスの抗体を合成します。このクラスの抗体はまた寄生虫に対する免疫反応を媒介します。IgE分子の定常ドメインは結合組織に埋め込まれたマスト細胞と相互作用します。このプロセスは組織を初回刺激、または感作します。続いて同じアレルゲンにさらされると、マスト細胞上のIgE分子はその可変ドメインを介して抗原に結合し、マスト細胞を刺激して修飾アミノ酸のヒスタミンおよびセロトニンを放出します。これらの化学伝達物質はアレルギー反応を仲介する好酸球を動員します。ブタクサ花粉に対するアレルギー反応の例を図42.26に示します。アレルギー反応の影響は、くしゃみやかゆみ、涙目のような軽度の症状から、激しいかゆみを伴う湿疹やじんましん、重度の呼吸困難を伴う気道収縮、そして急激な血圧低下を伴うより重篤または致命的な反応まで、多岐にわたります。この極端な反応はアナフィラキシーショックとして知られています。血圧と呼吸への影響を抑えるためにエピネフリンで治療しなければ、この状態は致命的になることがあります。
遅延型過敏症は、二次曝露後に最大の反応が観察されるまで約1～2日かかる細胞媒介性免疫反応です。この種類の過敏症は、Tₕ1サイトカインを介した炎症反応を含み、局所的な組織損傷または接触性皮膚炎(発疹または皮膚炎症)として現れることがあります。遅延型過敏症は、一部の個人では、特定の種類の宝石類または化粧品との接触に反応して生じます。遅延型過敏症はツタウルシに対する免疫反応を促進し、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)に以前にさらされたことのある人に対して結核の皮膚テストを行うと小さな炎症領域が生じる理由でもあります。これは、そのような反応を治療するのにコルチゾンが使われる理由でもあります:コルチゾンはサイトカイン産生を阻害します。
自己免疫
自己免疫は、自己抗原に対する過敏症の一種で、人口の約5%が影響を受けています。ほとんどの種類の自己免疫は体液性免疫反応を伴います。自己成分を異物として不適切に示す抗体は自己抗体と呼ばれます。自己免疫疾患である重症筋無力症の患者では、アセチルコリンに反応して収縮を誘導する筋肉細胞受容体が抗体の標的となります。その結果、筋肉の衰弱が起こり、それには微細運動機能および/または粗大運動機能の著しい困難が含まれる場合があります。全身性エリテマトーデスでは、個人のDNAやタンパク質に対する広範性の自己抗体反応がさまざまな全身性疾患を引き起こします。図42.27に示されるように、全身性エリテマトーデスは、心臓、関節、肺、皮膚、腎臓、中枢神経系、または他の組織に影響を及ぼし、抗体結合、補体の補充、溶解、および炎症を介して組織損傷を引き起こします。
自己免疫は時間とともに発症することがあり、その原因は分子模倣に起因しているかもしれません。抗体およびTCRは、免疫受容体が最初に作り出された病原体抗原と構造的に類似している自己抗原に結合することがあります。一例として、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes:連鎖球菌性咽頭炎を引き起こす細菌)の感染により生成される抗体またはT細胞は、化膿レンサ球菌の表面と同様の構造を有する心筋と反応することがあります。これらの抗体は自己免疫性の発作で心筋を損傷し、リウマチ熱につながることがあります。インスリン依存性(1型)真性糖尿病は、膵臓のインスリン産生細胞に対する破壊的な炎症性Tₕ1反応から生じます。この自己免疫を有する患者は、他の供給源に由来するインスリンを注射しなければなりません。
重要用語
適応的免疫:記憶力を持ち、病原体またはワクチン接種のいずれかに由来する抗原にさらされた後に起こる免疫
アフィニティー:抗原分子と抗体分子の間の分子的相補性の親和性
アレルギー:無害な抗原にさらされてから数分以内に抗体を介した免疫反応が起こる即時型過敏症に起因する免疫反応
抗体:抗原による刺激後に形質細胞によって産生されるタンパク質。免疫グロブリンとしても知られる
抗原:免疫反応を引き起こす外来タンパク質または「非自己」タンパク質
抗原提示細胞(APC):処理された抗原を細胞表面に提示することによって、感染についての適応的免疫反応を検出し、取り込み、知らせる免疫細胞
自己抗体:「自己」成分を異物として誤ってマークし、免疫反応を刺激してしまう抗体
自己免疫反応:宿主細胞または自己抗原に対する不適切な免疫反応
自己免疫:自己抗原に対する過敏症の種類
アビディティー:多価抗体の抗原との総結合強度
B細胞:骨髄内で成熟し、抗体を分泌する形質細胞へと分化するリンパ球
好塩基球:通常は炎症反応に関与する化学物質を放出する白血球
細胞媒介性免疫反応:T細胞によって行われる適応的免疫反応
クローン選択:1つの特定のBCR変異体に対応するB細胞の活性化と、その変異体の劇的な増殖
補体系:食作用を増強し、病原体に穴を開け、そしてリンパ球を動員するような、先天性免疫系の約20個の可溶性タンパク質の一群。抗体産生時の適応的反応を高める
交差反応性:ある抗体が、もともとその抗体が作り出されたものとは異なる抗原に対応するエピトープへ結合すること
サイトカイン:細胞の分化、増殖、遺伝子発現、および細胞輸送を調節して免疫反応をもたらす化学的メッセンジャー
細胞傷害性Tリンパ球(CTL):パーフォリンとグランザイムを介して感染細胞を直接殺し、サイトカインを放出して免疫反応を高める適応的免疫の細胞
樹状細胞:抗原物質を処理し、それを他の細胞の表面に提示して免疫反応を誘導する免疫細胞
エフェクター細胞:分化したリンパ球(B細胞、形質細胞、細胞傷害性Tリンパ球など)
好酸球:寄生生物に反応し、アレルギー反応に関与する白血球
エピトープ:抗体、B細胞、およびT細胞によって特異的に認識される抗原の小成分。抗原決定基
グランザイム:パーフォリンを介して標的細胞に侵入し、標的細胞においてアポトーシスを誘導するプロテアーゼ。NK細胞およびキラーT細胞によって使用される
ヘルパーTリンパ球(Tₕ):MHC II分子を介してAPCに結合し、B細胞を刺激するか、またはサイトカインを分泌して免疫反応を開始する、適応的免疫系の細胞
宿主:病原体または寄生生物によって侵入される生物
体液性免疫反応:活性化されたB細胞および抗体によって制御される適応的免疫反応
過敏症:無害な外来粒子または自己抗原に対する不適応な免疫反応の範囲。組織感作後に発生し、即時型(アレルギー)、遅延型、自己免疫を含む
免疫寛容:病気や自己抗原を引き起こさない既知の検出された異物に対する不要または有害な免疫反応を防ぐために獲得された能力
免疫不全:免疫系のいずれかのレベルにおける失敗、不十分さ、または遅延。後天性であることも先天性であることもある
炎症:開いた毛細血管を通って感染部位に白血球と体液が移動することから生じる局所的な発赤、腫れ、熱、および痛み
先天性免疫:遺伝的要因または生理機能により自然に起こり、感染またはワクチン接種によっては誘発されない免疫
インターフェロン:ウイルス複製を阻害し、免疫反応を調節するサイトカイン
リンパ:組織や器官を保護的な白血球で浸し、赤血球を含まない水のような液体
リンパ球:その大きな核によって組織学的に識別可能な白血球。非常に少ない細胞質を持つ小さな細胞
マクロファージ:異物粒子や病原体を飲み込む大型の食細胞
主要組織適合クラス(MHC)I/II分子:すべての有核細胞の表面(I)または特に抗原提示細胞(II)に見られるタンパク質で、細胞が健常/正常であるか、または感染/がん性であるかのシグナルを送る。リンパ球による認識のために抗原を積み込むことができるような適切なテンプレートを提供する
マスト細胞:大きな病原体やアレルゲンに反応して、ヒスタミンなどの炎症性分子を産生する白血球
記憶細胞:一次免疫反応中にはエフェクター細胞に分化しないが、同じ病原体に再曝露されると直ちにエフェクター細胞になることができるる抗原特異的なBリンパ球またはTリンパ球
単球:血液やリンパの中で循環し、感染組織に移動した後にマクロファージに分化する白血球の種類
粘膜関連リンパ組織(MALT):全身の粘膜の内側を覆う上皮組織と結合するリンパ組織の集まり
ナチュラルキラー(NK)細胞:ウイルスに感染した細胞または腫瘍細胞を殺すことができるリンパ球
好中球:病原体を飲み込み消化する食作用性白血球
オプソニン作用:食細胞に対して病原体の存在を示すためにタンパク質を使用して食作用を増強するプロセス
受動免疫:病原体に対する一時的な防御を提供するための、ある個人から別の個人への抗体の移動
病原体:侵入した生物に病気を引き起こす因子で、通常は微生物
病原体関連分子パターン(PAMP):ウイルス、細菌、寄生生物によって発現されるが、宿主細胞上の分子とは異なるような炭水化物、ポリペプチド、核酸の「しるし」
パターン認識受容体(PRR):病原体の分子的なしるしに結合し、病原体の飲み込みと破壊を促進するような、マクロファージおよび樹状細胞上の分子
パーフォリン:標的細胞に孔を形成する破壊的タンパク質。NK細胞およびキラーT細胞によって使用される
形質細胞:抗体を分泌する免疫細胞。これらの細胞は抗原によって刺激されたB細胞から生じる
調節性T(Treg)細胞:局所的な炎症を抑制し、そしてサイトカイン、抗体、および他の刺激性免疫因子の分泌を阻害する特殊なリンパ球。免疫寛容に関わる
T細胞:胸腺で成熟するリンパ球。適応的免疫系に関与する主要細胞の1つ
この章のまとめ
42.1 | 先天性免疫反応
先天性免疫系は、身体の自然な物理的および化学的障壁を回避する病原性の脅威に対する第一対応者としての役割を果たします。先天性免疫系は、細胞性および分子性攻撃の組み合わせを使用して、病原体の性質を特定し、そして炎症、食作用、サイトカイン放出、NK細胞による破壊、および/または補体系で反応します。先天性のメカニズムでは感染を解消するのに不十分な場合、適応的免疫反応に知らせが送られて動員されます。
42.2 | 適応的免疫反応
適応的免疫反応は、先天性の反応よりも作用が遅く、持続時間が長く、より特異的な反応です。しかしながら、適応的反応は、機能するために先天性免疫系からの情報を必要とします。APCは、MHC分子を介して抗原を相補的な未感作T細胞に提示します。それに反応して、T細胞は分化および増殖し、Tₕ細胞またはCTLになります。Tₕ細胞は、病原体に由来する抗原を飲み込んで提示したB細胞を刺激します。B細胞は抗体を分泌する形質細胞に分化するのに対し、CTLは細胞内で感染した細胞またはがん細胞においてアポトーシスを誘導します。記憶細胞は病原体への一次曝露後も持続します。もし再曝露が起こると、記憶細胞は先天性免疫系からの入力なしにエフェクター細胞に分化します。粘膜免疫系は、全身性免疫系からほとんど独立していますが、身体の広範な粘膜表面を保護するために並行して機能します。
42.3 | 抗体
抗体(免疫グロブリン)は、体液性免疫反応を媒介する形質細胞から分泌される分子です。抗体には5つのクラスがあります。抗体のクラスはその作用機序および産生部位を決定しますが、その結合特異性は制御しません。抗体は、可変ドメインを介して抗原に結合し、病原体を無力化するか、またはそれらに食作用のためのマークをつけるか、あるいは補体カスケードを活性化することができます。
42.4 | 免疫系の混乱
免疫の混乱は、不十分な免疫反応または不適切な免疫の標的を含みます。免疫不全は、感染症やがんに対する個人のかかりやすさを高めます。過敏症は、無害な外来粒子(アレルギーの場合)、または宿主因子(自己免疫の場合)に対する誤った反応です。自己成分への反応は分子模倣の結果であることがあります。
ビジュアルコネクション問題
1.図42.11 | T細胞についての次の記述のうち、間違っているものはどれですか?
a.ヘルパーT細胞はサイトカインを放出し、細胞傷害性T細胞は感染細胞を殺す。
b.ヘルパーT細胞はCD4⁺であり、細胞傷害性T細胞はCD8⁺である。
c.MHC IIはほとんどの体細胞に見られる受容体であり、MHC Iは免疫細胞にのみ見られる受容体である。
d.T細胞受容体はCD4⁺T細胞およびCD8⁺T細胞の両方に見られる。
2.図42.14 | あなたがMHC受容体について知っていることに基づくと、なぜ不適合なドナーからレシピエントに移植された器官は拒絶されるのだと考えますか?
3.図42.16 | Rh抗原はRh陽性赤血球に見られます。Rh陰性の女性は通常、なんの困難もなくRh陽性の胎児を妊娠して出産することができます。しかしながら、もし彼女が2人目のRh陽性の胎児を妊娠した場合、彼女の体は新生児に溶血性疾患を引き起こす免疫攻撃を開始することがあります。あなたは、なぜ溶血性疾患が2回目以降の妊娠中にのみ問題になるのだと思いますか?
レビュー問題
4.次のうち、皮膚によって提供される病原体に対する障壁はどれですか?
a.高pH
b.粘液
c.涙
d.乾燥
5.インターフェロンにはいくつかの効果がありますが、それらはどのタイプの病原体による感染に対して特に有用ですか?
a.細菌
b.ウイルス
c.菌類
d.寄生蠕虫
6.食細胞は飲み込んだ粒子を消化するためにどの細胞小器官を使用しますか?
a.リソソーム
b.核
c.小胞体
d.ミトコンドリア
7.どの先天的免疫系成分がその防御戦略において直接MHC I分子を使用していますか?
a.マクロファージ
b.好中球
c.NK細胞
d.インターフェロン
8.次のうち、食細胞でも抗原提示細胞でもあるものはどれですか?
a.NK細胞
b.好酸球
c.好中球
d.マクロファージ
9.どの免疫細胞が細胞表面のCD8補助受容体を介してAPC上のMHC分子に結合しますか?
a.Tₕ細胞
b.CTL
c.マスト細胞
d.好塩基球
10.NK細胞によって識別される「自己」パターンは何ですか?
a.変更された自己
b.失われた自己
c.正常の自己
d.非自己
11.食品タンパク質などの無害な外来粒子に対する不必要なまたは破壊的な免疫反応を防ぐために獲得された能力は、________と呼ばれます。
a.Tₕ2反応
b.アレルギー
c.免疫寛容
d.自己免疫
12.記憶B細胞は病原体への再曝露時にどの細胞型に分化することができますか?
a.CTL
b.未感作B細胞
c.記憶T細胞
d.形質細胞
13.血液中を循環する外来粒子は________によって濾過されます。
a.脾臓
b.リンパ節
c.MALT
d.リンパ
14.抗体の構造はどの受容体の細胞外成分と似ていますか?
a.MHC I
b.MHC II
c.BCR
d.上記のどれでもない
15.新たに遭遇した病原体に反応して血清中に出現する最初の抗体クラスは________です。
a.IgM
b.IgA
c.IgG
d.IgE
16.病原体への再暴露時またはワクチンへの反応時に血清中に検出される最も豊富な抗体クラスは何ですか?
a.IgM
b.IgA
c.IgG
d.IgE
17.母乳で育てられた乳児は一般的に________のために病気に強いです。
a.能動免疫
b.受動免疫
c.免疫寛容
d.免疫記憶
18.花粉に対するアレルギーは________として分類されます。
a.自己免疫反応
b.免疫不全
c.遅延型過敏症
d.即時型過敏症
19.獲得された自己免疫の潜在的な原因は________です。
a.組織過敏症
b.分子模倣
c.ヒスタミン放出
d.放射線被曝
20.自己抗体はおそらく________に関与しています。
a.ツタウルシへの反応
b.花粉症
c.全身性エリテマトーデス
d.HIV/エイズ
21.次の病気のうち、自己免疫によるものでないのはどれですか?
a.リウマチ熱
b.全身性エリテマトーデス
c.真性糖尿病
d.HIV/エイズ
クリティカルシンキング問題
22.ドナーの細胞とレシピエントの細胞との間でMHC I分子が異なると、移植された器官または組織の拒絶反応が起こることがあります。その理由を示唆してください。
23.もし一連の遺伝的変異によって、すべてではないもののいくつかの補体タンパク質が抗体または病原体と結合するのが妨げられた場合、補体系全体が危険にさらされるでしょうか?
24.エピトープと抗原の違いを説明してください。
25.未感作B細胞またはT細胞とは何ですか?
26.Tₕ1反応とTₕ2反応はどう違いますか?
27.哺乳動物の適応的免疫系において、T細胞受容体は非常に多様です。この多様性から免疫系のどのような機能が生じますか?そしてこの多様性はどのようにして達成されますか?
28.B細胞とT細胞は、それらが結合する抗原に関してどのように異なりますか?
29.再感染後の免疫反応が、初回感染後の適応的免疫反応よりもはるかに速いのはなぜですか?
30.抗体の交差反応性の利害得失は何ですか?
解答のヒント
第42章
1 図42.11 C 3 図42.16 もし母親と胎児の血液が混ざると、Rh抗原を認識する記憶細胞が最初の妊娠の後期に形成されることがあります。その後の妊娠中に、これらの記憶細胞は胎児の血球に対する免疫攻撃を開始します。最初の妊娠中に抗Rh抗体を注射すると、免疫反応が起こらなくなります。4 D 6 A 8 D 10 B 12 D 14 C 16 C 18 D 20 C 22 もしドナーの細胞上で発現されたMHC I分子がレシピエントの細胞上で発現されたMHC I分子と異なる場合、NK細胞はドナーの細胞を「非-自己」として識別することがあります。そして、ドナーの細胞がアポトーシスを行うように誘導するためにパーフォリンおよびグランザイムを産生し、それは移植された器官を破壊するでしょう。24 抗原とは、免疫反応のなんらかの成分(抗体、B細胞受容体、T細胞受容体)と反応する分子のことです。エピトープとは、それを通して免疫成分との結合が実際に起こる抗原上の領域のことです。26 Tₕ1反応は、マクロファージおよびCTLを刺激し、それらが細胞内病原体および腫瘍細胞を破壊する能力を改善するためのサイトカインの分泌を含みます。それは炎症と関連しています。Tₕ2反応は、抗体を合成し分泌する形質細胞へのB細胞の刺激に関与しています。28 T細胞は、APCによって消化されてMHC分子に埋め込まれている抗原に結合します。対照的に、B細胞はそれ自体が未処理のそのままの抗原に結合するAPCとして機能します。30 抗体の交差反応性は、個人の免疫系が一群の類似の病原体のうちの1つだけにさらされた後に、その病原体の一群に反応することを可能にするときに有益となります。交差反応性の潜在的なコストは、適切な抗原に加えて体の一部(自己)に対する抗体反応が起こることです。
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