COVID-19 Atlatan Bir Kişi Tekrar Hasta Olabilir mi?
Son zamanlarda en çok tartışılan konulardan biri de COVID-19’u atlattıktan sonra hastalığın yeniden geçirilebileceği ihtimali oldu. Bu yazıda ben de bu konu hakkında yazılmış en geniş ölçekli hasta grubuna sahip 2 preprint* üzerinden tartışmayı aydınlatmayı planladım. Aşağıdaki daha detaylı yazıyı okumak istemeyenler için kısaca özetlemem gerekirse, yapılan analizlere göre COVID-19 geçirmiş ve testi negatif çıktıktan sonra taburcu olmuş bazı kişilere yapılan testlerin düşük oranda da olsa tekrar pozitif olduğu gözlenmiştir. Fakat bu durumun gözlendiği tüm hasta grupları gençler ve hastalığı hafif semptomlarla geçirmiş kişilerden oluşmaktadır. Ayrıca, kanda COVID-19’a özgü bağışıklık göstergesi olan bazı antikorların da oranının, yine hastalığı hafif semptomlarla atlatan düşük orandaki kişilerde hiç görülmediği veya az görüldüğü saptanmıştır ve bu kişilerin de yaşları ağır atlatanlara göre daha küçüktür. Fakat bu antikorların seviyelerinin azlığı ve vücutta yeniden virüsün tespiti, bu kişilerin tekrar hastalığı geçireceklerinin kanıtı değildir ve yapılan devam çalışmalarında da bu kişilerin semptomlu hastalık geçirdiklerine dair bir kanıt bulunamamıştır. Şimdiye kadar yapılan çalışmalar da tek merkezlidir, bu tip çalışmaların global seviyede uygulanması sistematik test ve deney hatalarını gidermek adına önemlidir. Bununla birlikte, hastalığı semptomlu-semptomsuz geçirme, yaş, edinilmiş bağışıklık ve virüsün bölgesel etkisi ile vücuda alınan virüs miktarı da sonuçları değiştirebilecek diğer sebeplerdir.
Makalelere geçmeden önce konu bütünlüğü açısından yazıda sıkça bahsi geçen ‘neutralizing antibodies (NAbs)’ -Türkçeleştirecek olursak nötrleştirici antikorları- daha iyi tanıyalım. Nötrleştirici antikorlar, hücreleri herhangi bir patojen veya enfeksiyöz elemente karşı savunan antikor çeşididir. Bunlar, hücre içerisindeki edinilmiş (adaptive) bağışıklık sisteminin, virüslere, bakterilere ve bakteriyel toksinlere karşı oluşturduğu bütünsel hümoral (vücut salgılarıyla ilgili) yanıtın bir parçasıdır. Nötrleştirici antikorlar enfeksiyona sebep olacak elementin üzerindeki bazı proteinlere spesifik olarak bağlanarak bunların hücre içine alınmasını engeller (nötrler), böylece enfeksiyon ihtimalini ortadan kaldırabilir (wikipedia). Bu bağlanmanın spesifik olması dolayısıyla da enfeksiyonlara karşı oluşturulan nötrleştirici antikorlar da hastalığa özgüdür ve özellikle virüslere karşı en önemli bağışıklık ürünü olarak görülürler. Bunlar, ayrıca tıbbi amaçlı olarak da dışarıdan bağışıklık kazandırmak için kullanılabilmektedir. Daha önce Ebola ve H1N1 virüslerine karşı tedavi amaçlı kullanıldığı gibi şu anda COVID-19 için de kullanımı mümkün görülmektedir (kaynak 1, kaynak 2).
Bahsedeceğim ilk çalışma Çin’in Şangay şehrinde bir hastaneye başvuran ve COVID-19’u hafif semptomlarla atlatmış 175 yetişkini kapsamaktadır. Yaşları 16 ile 85 arasında olan bu kişilerin hiçbiri hastalığı ağır geçirmemiş ve yoğun bakıma gitmemişlerdir, hastanede kalma süreleri 7 ila 40 gün arasındadır. Bu yetişkinler hastaneden ayrıldıktan sonra belirli aralıklarla kanları alınmış ve bunlardan elde edilen plazmadan (kanın çöktürüldükten sonraki sıvı kısmı) nötrleştirici antikorlar toplanarak miktarına bakılmıştır. Çalışmada antikor miktarı ID50** değerleri ile ölçülürken, ölçüm yapılabilmesi için gerekli eşik değeri ise 40’tır (ID<40). Bulgulara göre nötrleştirici antikorlar enfekte olduktan 10 ila 15 gün sonra üretilmeye başlamakta fakat miktarları hastadan hastaya değişebilmektedir. Sonuçlara göre 175 hastanın %30’luk kısmından elde edilen nötrleştirici antikorlar düşük miktarda (ID50 <500)) bulunmuştur ve 175 bireyin 10’undan elde edilen miktar limit değerinin de altındadır (ID50<40). Ayrıca, hastaya özgü bulunan NAbs değerlerinin de zaman geçtikçe değişmediği, ilk ölçüm ile aynı kaldığı, hastalar taburcu edildikten sonra devam eden analizlerde saptanmıştır. Sonuç olarak bulgulara göre, bazı hastaların COVID-19 atlatmasına rağmen NAbs üretemedikleri saptanmıştır fakat bu kişilerin tekrar hastalığa yakalanıp yakalanmayacakları farklı bir analizin konusu olacaktır.
Araştırmanın bir diğer ilginç sonucu ise hastanede kalış süreleri aynı olmasına rağmen orta yaşlı ve yaşlı bireylerde plazma nötrleştirici antikor miktarının genç bireylere göre çok daha fazla bulunmasıdır. Bu araştırmada, kandaki CRP (C Reactive Protein) düzeyi ve lenfosit sayılarına da bakılmıştır. CRP kanda bulunan ve enflamasyona tepki olarak oluşturulan bir proteindir. Sonuçlara göre, bireylerin yaşı arttıkça üretilen lenfosit azalmakta ve CRP miktarı artmaktadır. Ayrıca, CRP düzeyinin NAbs ile pozitif ve lenfosit miktarıyla da negatif korelasyon içerisinde olduğu görülmüştür, bu da hastalık sırasında hümoral ve hücresel immün yanıtı arasında ilişki olduğunu göstermektedir.
Sonuç olarak bu ön-çalışmada hastaların %94.3’ünde eşik değerinin üzerinde NAbs oluştuğu gözlenmiş ve bunların da seviyesinin zamanla değişmediği yani bağışıklığa katkıda bulunduğu gözlenmiştir. Her ne kadar nötrleştirici antikorların hastadan hastaya değiştiği gözlenmiş olsa da araştırmanın birçok kısıtlaması olduğunu unutmamalıyız. Örneğin araştırma sırasında hastaların kanında virüs RNA’sına rastlanmamıştır ve hastalardan alınan numune eksikliğinden kaynaklı olarak hastaların maruz kaldıkları virüs miktarları da bilinmemektedir. Ayrıca bu çalışma sadece hastalığı hafif semptomlarla geçirmiş 175 hastayı kapsamaktadır ve ağır atlatmış hastalar gözlem dışı bırakılmıştır, aynı korelasyonun bu çerçevede de görülüp görülmeyeceği bilinmemektedir.
Aynı konu üzerine inceleyeceğim diğer makale ise COVID-19’u atlatmış 262 hastayı kapsamaktadır. Hastalara iyileşme periyotlarından yani COVID-19 testleri negatif çıktıktan sonra tekrar test yapılmış ve içlerinden 38’inin (%14.5) yüksek güvenilirlikli testlerinin*** tekrar pozitif (RP) olduğu saptanmıştır. Araştırmanın ilginç tarafı bu RP hastaların hepsinin hastanede geçirdikleri süre boyunca plazma düzeylerinin tekrar pozitif çıkmayan (NRP) hastalarla benzer olması ve RP olanların yaşlarının 14’ün altında ve hastalığı hafif olarak atlatmış olmasıdır. RP olan hastaların hiçbiri hastalığı sırasında en yaygın belirti olan ateş seviyesinde yükselme göstermemiştir ve hastalarda hiçbir inflamasyon göstergesi bulunmamıştır. Ayrıca, tekrar başvurduklarında da lenfosit ve CRP seviyeleri de normal düzeydedir. Yani hastalığı semptomlu bir şekilde geçirdiklerine dair bir kanıt yoktur. Bu hastaların COVID-19 taşıyıcı olabileceği fakat yakın temas halinde oldukları kişilerin pozitif olmadıkları da belirtilmiştir. Bununla birlikte, bulgulara göre hem RP hem de NRP hastalarda normal viral karşıtı antikorlar olan IgG ve IgM**** seviyeleri, hastalığı hafif veya şiddetli geçirmelerinden bağımsız olarak, benzerdir.
Bu araştırmanın sonucuna göre, hastalığı hafif geçiren hastaların bir kısmının (%14.5) tekrar pozitif çıkma olasılığı bulunmasına rağmen bu kişilerden hiçbirinde tekrar semptom görülmemiştir ve tekrar pozitif çıkan bütün hastalar 14 yaşın altındadır. RP çıkan hastaların tekrar virüs kaptıklarına dair bir bulgu da yoktur. Yapılan araştırmalara göre, hastadaki virüs miktarı da hastalığı atlatma sürecinde bağışıklık oluşturulması adına önemli bir faktördür. Bu araştırmaya göre RP hastalarda hastalık semptomlarının olmaması, NRP hastaların ise çoğunluğunun hastalığı görece daha ağır semptomlarla geçirdiği düşünülünce NRP’lerde virüs miktarının daha fazla olduğu anlaşılmaktadır. Bu nedenle virüsün vücuttan temizlenme süreleri de daha uzundur. İyileşme dönemleri olarak düşünülen, testlerin negatife dönme süresi RP hastalarda en fazla 2–3 hafta iken, NRP hastalarda genelde 3 haftanın üzerindedir. Bu nedenlerle, NRP hastaların bağışıklık oluşturma ihtimalinin daha yüksek olduğu düşünülmektedir. Ayrıca uzman görüşlerine göre, hastaların tekrar pozitif çıkma sebepleri arasında testlerdeki hatalı negatif çıkma olasılıkları, numune alma bölgeleri ve virüsün bölgesel yayılımı da yer alabilir. Örneğin, virüs solunum yolundan temizlenmiş olsa da sindirim sistemi organlarında 50 güne kadar kalabildiği bulunmuştur (kaynak). Bu çalışmanın sadece bir merkezdeki hastaların gözlemlenerek yapıldığını unutmamalıyız, herhangi sistematik bir hatayı elimine etmek için daha yaygın ve global bir çalışma yürütmek şarttır.
* Preprint (yayına hazır fakat yayınlanmamış) makaleler henüz dergi editörleri tarafından onaylanmamış ve hakem onayı almamışlardır. Bu nedenle bu makalelerin sundukları sonuçları “spekülatif” olarak kabul etmekte fayda vardır.
** ID50 NAbs miktarının ölçüm birimi olarak düşünebiliriz. Plazmada gözlenen luciferase luminence miktarındaki %50 azalmayı ölçer.
*** Test için kullanılan metod RT-PCR’dır. Testler en az iki kere anal örnek ve boğaz sıvısı alınarak tekrarlanmıştır. COVID-19 testleri hakkında daha detaylı bilgiye “ Yeni koronavirüs — Test Yöntemleri” yazısından ulaşabilirsiniz.
**** IgG ve IgM: Bakteriyel ve viral enfeksiyonlara karşı vücutta en sık üretilen antikor çeşitleridir.
Kısaltmalar:
NAbs: Nötrleştirici Antikorlar (Neutralizing Antibodies)
RA: Tekrar pozitif çıkan hastalar
NRA: Testi tekrar pozitif çıkmayan hastalar
Teşekkürler
Yazılarımı okuyup düzenleyen arkadaşlarım Burcu Yaldız, Alper Döm, Özge Öz Döm ve Elif Arslan’a, editörlüğünü üstlenen Alişan Kayabölen’e teşekkürlerimi borç bilirim :)
İncelenen Makaleler:
- Wu et al. 2020. Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2 in a COVID-19 recovered patient cohort and their implications.
- An et al. 2020. Clinical characteristics of the recovered COVID-19 patients with re-detectable positive RNA test.
