Genética dos canabinoides: há muito mais para se saber do que a biologia da planta. Conheça o seu perfil genético.
A medicina personalizada é uma tendência em todas as áreas de tratamento, e uma realidade já bastante discutida no universo da Cannabis Medicinal. Esse post vai te trazer tudo que você (e seu médico) precisam saber para entender melhor a sua biologia através dos testes genéticos. O objetivo é conseguir escolher qual a melhor composição de canabinoides para o seu perfil, baseado nos aspectos mais sólidos que a ciência da farmacogenômica já nos trouxe até aqui. Vamos lá?
Primeiro, o que é farmacogenômica. Esse bicho morde?
A farmacogenômica é a ciência que estuda a maneira como o nosso organismo reage aos princípios ativos dos medicamentos. A gente costuma prestar atenção à biologia da planta e "entender tudo" sobre os canabinoides, mas poucos refletem a respeito da biologia do paciente. Esse fator é determinante para uma série da aspectos, desde definição de dose, até identificar a suscetibilidade a efeitos adversos.
Afinal, do ponto de vista biológico, nós não somos iguais; pelo contrário, cada um de nós é único. No desenvolvimento de medicamentos é muito difícil levar essas variações individuais em consideração, então os medicamentos são desenvolvidos levando em consideração a média da população, mas na prática clínica a realidade é outra.
Na medicina canabinoide é muito comum ouvirmos os médicos e os pacientes relatarem um ajuste de dose individualizado. Tome como exemplo o artigo principal que demonstrou o efeito do CBD na epilepsia, trecho retirado do artigo destacado abaixo:
A diferença de dose de tratamento vai de 2 mg/kg a 25mg/kg, em casos raros até 50 mg/kg. É uma diferença gritante de pelo menos 10 vezes na dose administrada diariamente. Até para medicamentos considerados "inofensivos", uma diferença de dose de 10x pode ser a diferença entre um efeito terapêutico desejado e efeitos adversos intoleráveis.
O que está por trás da enorme variação de dose do CBD na epilepsia, dependendo do paciente é:
- O tipo do produto, e sua composição
- O metabolismo do paciente
Usando o exemplo acima, bons metabolizadores de CBD precisam de doses superiores aos pacientes que tem um metabolismo inibido. Se você pudesse ter esse tipo de informação a seu respeito, a chance de encontrar logo a dose certa aumentaria muito, ou ainda, dá subsídio para o seu médico considerar tratamentos complementares com outros canabinoides (trazendo a velha discussão do efeito entourage x CBD puro) ou fazer a combinação com tratamentos adicionais não canabinoides.
A novidade é que agora você já pode testar sua genética
Felizmente os testes genéticos que auxiliam na prescrição de canabinoides já existem e são uma realidade que está à sua disposição. Eles são uma novidade muito bem vinda que auxilia médicos e pacientes de Cannabis medicinal a fazerem melhores escolhas.
A base desses testes é a identificação de SNPs (single nucleotide polymorphism), que são variações genéticas naturais muito pontuais que afetam tijolinhos muito pequenos da construção do nosso organismo, mas que podem fazer grande diferença dependendo de onde eles estão presentes. Fazendo a analogia do nosso código genético com um livro, estudar SNPs é literalmente encontrar os "erros de digitação". Se você trocar "linguiça por linguissa" talvez não faça muita diferença, mas se trocar "lama por cama" o sentido da frase provavelmente será completamente diferente.
Conhecendo os alvos de interesse, você consegue entender melhor a resposta do seu organismo a diferentes estímulos, seja alimento, produção de vitaminas, exercícios, inclusive medicamentos. Essa é a base de uma série de testes genéticos que tenho desenvolvido com a Proprium, uma empresa de medicina personalizada que ajudei a fundar, com atuação no Brasil, Estados Unidos e Europa. Se tiver curiosidade, os testes atualmente existentes são o MyNutriCode, MyFitnessCode, MyCannabisCode e o MyMedCode, todos já disponíveis para comercialização no Brasil.
A grande sacada é que ao fazer qualquer um desses testes você ganha um report detalhado totalmente personalizado e indicações de produtos mais adequados à sua biologia. O "produto" em si é as interpretações da sua informação genética. Quem iniciou essa tendência no mundo foi uma empresa conhecida como 23andMe, e o chamariz é conseguir entender nossa "ancestralidade" ou a herança genética das diferentes etnias, mas agora as aplicações estão sendo cada vez mais amplas. Quando a gente compra estes testes, a gente acaba levando pra casa uma “caixinha bonita”, mas de verdade o grande valor está em ter o report. O nosso report da Proprium é completamente personalizado, e você consegue aprender muito a respeito de si mesmo através da sua biologia. Esse é o poder da genética.
O dado sozinho não vale nada, o verdadeiro valor está na informação detalhada do report personalizado.
Como saber se esse teste é para mim?
Ótima pergunta. O teste específico para canabinoides foi desenhado com o principal intuito de auxiliar a prescrição médica, ou seja ele é usado num contexto de uso medicinal de Cannabis, embora claro que as informações também sejam úteis para um usuário curioso e em busca de auto-conhecimento.
O legal foi que pudemos desenvolver esse teste "do zero" usando o que há de melhor na literatura científica mundial, mas ainda mantendo um alto grau de "tradução" dessa informação de maneira interessante, bastante visual e com linguajar que seja o mais acessível possível e possa gerar ações, como a escolha dos melhores produtos. Ainda assim, se o médico tiver interesse, a informação genética também é apresentada nos mínimos detalhes.
Minha opinião é um pouco enviesada, porque eu realmente acredito no valor da medicina de precisão. Acredito que conhecer profundamente a biologia do paciente antes de intervir para compensar seu estado de saúde de maneira personalizada ainda vai ser tornar o padrão para qualquer tratamento crônico que se faça. Na verdade, acredito que no futuro próximo, todos teremos estas informações como subsídio para agir preventivamente, e o médico saberá qual a melhor escolha terapêutica mais adaptada à biologia do paciente de antemão. Quem viver verá. Isso dito, nós já temos opções interessantes para viver a medicina de precisão hoje, com as ferramentas do presente.
Acredito que conhecer profundamente a biologia do paciente antes de intervir para compensar seu estado de saúde de maneira personalizada ainda vai ser tornar o padrão para qualquer tratamento farmacológico.
Há cerca de 1 ano atrás iniciei o desenvolvimento do MyCannabisCode com uma empresa parceira em Portugal e estamos lançando simultaneamente lá na Europa e aqui no Brasil. Nos EUA e Canadá já existem alguns testes semelhantes, porém não iguais. A maioria ou exagera no tipo de interpretação que traz, ou é muito pouco consistente. É comum que eles sejam adaptados pra realidade regulatória dos seu país de origem e tragam informação por exemplo, a respeito de uma determinada linhagem específica de Cannabis, como se isso fosse possível à luz do que se sabe hoje a respeito da farmacogenômica de canabinoides. Na verdade, quando a gente fala de ciência de verdade, mesmo a nomenclatura "usual" de linhagens é questionada, uma vez que costuma ser bastante inconsistente entre diferentes fornecedores.
Vou falar em português bem direto: não há nem um mísero artigo em toda literatura científica que consiga associar um SNIP somente a uma determinada variedade genética de Cannabis. Isso é uma falácia. Pode-se inferir a respeito de composição, e basicamente a respeito do metabolismo dos principais princípios ativos — CBD e THC — além da suscetibilidade aos efeitos adversos. Sabe porque eu posso afirmar isso? Porque eu li todos os artigos junto com o time que desenvolveu o MyCannabisCode, simples assim.
Outra falácia comum no ramo da farmacogenômica é a argumentação de que "o meu teste tem mais genes" dessa maneira mesmo, assassinando os conceitos básicos. Legal, mas avaliar mais SNPs é necessariamente melhor? Depende. Certamente vai fazer um teste ficar mais caro e mais "completo" na percepção do público e é um ótimo chamariz de vendas, mas a verdade é que tem vários pontos que impactam a inclusão de um determinado alvo em um determinado painel de farmacogenômica. Podemos mencionar por exemplo, o "tamanho de efeito" percebido na pesquisa que descreve a importância daquele gene, número de indivíduos avaliados, frequência na população, ou mesmo polimorfismos genéticos que afetam exclusivamente um determinado gênero ou etnia.
Por exemplo, considere a variação genética do gene KIAA1324L/GRM3 associada à ocorrência de esquizofrenia, que certamente é um traço importante para ser avaliado na no contexto de Cannabis, mas descrita apenas em judeus Ashkenazi. Faz sentido ter uma avaliação como essa em um painel genético? De novo, depende. Mas há quem use subterfúgios como esse, incluir alvos raros ou com relevância somente para uma determinada população muito restrita para "contar pontos". Isso sem falar da inclusão de alvos com pouco valor preditivo ou nível de evidência. Existe um guia do FDA sobre o que é considerado consistente e o que não é em termos de evidências farmacogenômica, acho que vale a consulta, pros que quiserem mergulhar fundo no tema. A propósito, também temos um teste bastante completo de farmacogenômica consistente com o guia do FDA, que é o MyMedCode.
O que eu comentei é apenas um exemplo, existem testes melhores e outros nem tanto, mas o meu objetivo de verdade era lhe dar as condições de avaliar por si mesmo e entender que:
- Quantidade não é qualidade. Apenas trazer "mais genes" não significa que ele avalie melhor a biologia do paciente. Há um risco em se trazer "alvos quaisquer" para dar volume. Um teste precisa ser assertivo e esse é um trabalho que exige consistência.
- A indicação de produtos depende bastante do país em que o teste será comercializado. No Brasil, por exemplo, falar de recomendação de linhagem de planta é completamente irreal. Sem nem entrar no mérito da fundamentação científica, qual é o paciente que pode se dar ao luxo de escolher uma determinada linhagem? Infelizmente, muito poucos.
Certamente há espaço para melhorias, e o bonito da "competição" é ver o mercado evoluir e o paciente ganhar com isso. A ciência nesta área está em franca evolução. Mencionando algumas curiosidades, por exemplo, temos muito mais genes descritos em associação com efeitos adversos (e particularmente dependência) do que genes associados a benefícios medicinais ou eficácia dos princípios ativos. Quer dizer então que há maior influência da genética sobre a dependência do que sobre, vamos dizer, o efeito do CBD sobre a redução de crises epiléticas? Provavelmente não, mas é difícil dizer, pois há um viés bastante grande na literatura científica, visto que historicamente os canabinoides vinham sendo muito mais pesquisados no contexto do abuso de drogas.
Ah, aliás, aqui vale um adendo de uma outra "pegadinha" que já vi em testes genéticos por aí: a associação com uma patologia específica. Ex: "vou te indicar a linhagem que você vai usar para reduzir a dor crônica". A base de uma afirmação como essa tendo a genética como base é muito inconsistente. Em geral, o que fazem é inferir a partir de um dado de predisposição à dor crônica, que uma determinada linhagem referida por pacientes para o uso da dor, deveria ser apropriada para esse paciente. Explico: só porque alguem tem uma variação genética associada a uma patologia, não quer dizer necessariamente que ele vá desenvolver a patologia em questão. O link disso com uma determinada linhagem de Cannabis é ainda mais distante, cai no âmbito da ficção. Neste caso, do tipo ficção não-científica.
O que vale usar como base para isso são repositórios de informações sobre pacientes tipo o Lift.co ou a sessão de Cannabis do WebMD e coisas do tipo (que aliás são muito interessantes) em uma abordagem de big data. Mas também há uma distância grande entre a opinião de meia dúzia de pacientes e a consistência para recomendar ou sugerir para algum paciente fazendo uma associação direta. Estas coisas precisam ter volume e há método para se trabalhar com data analytics de dados de saúde. É uma grande tendência, sem dúvida, e vai ser muito legal ver a evolução dessa área. Hoje, ainda serve apenas como informação qualitativa.
É frustrante, eu sei, mas mesmo a associação de genética com canabinoides minoritários nos dias de hoje é absolutamente equivocada. Eu sou um entusiasta da área, mas simplesmente não dá. Sem alguém lhe disser que dá, desconfie. Daria até pra dizer "denuncie", mas eu não sou desse tipo :-)
Então o que temos de real a respeito da farmacogenômica de canabinoides?
Fundamentalmente, em sua maioria, estudos de associação entre genes e fenótipos biológicos ou a ocorrência de determinados efeitos decorrentes do uso das substâncias existentes na Cannabis. É consistente se falar em metabolismo e excreção, é consistente se falar em suscetibilidade aos efeitos adversos, particularmente associados à cognição, psicose e dependência; inclusive há uma escala clínica específica associada a SNP da enzima de degradação de endocanabinoides, a FAAH, conhecida como "marijuana problem scale" (ou "escala de problemas associados à maconha", numa tradução livre), que associa SNPs do gene CNR1, que codifica o receptor CB1 e do gene FAAH, que codifica a enzima homônima.
Ao longo das pesquisa para o desenvolvimento do produto, meu principal aprendizado foi: um único gene raramente importa. Fazer uma associação direta entre gene e um fenótipo é uma maneira muito simplista de enxergar as coisas. Esta é uma linha de pesquisa conhecida como “interação fármaco-gene” (drug-gene interactions) e ainda temos a evolução disso, que é “interação gene-gene” (gene-gene interactions) onde o resultado de um determinado fenótipo não depende exclusivamente de um gene, mas de vários (isso é bastante comum na parte comportamental, por exemplo).
Considerando esse fato, simplesmente conseguir fazer uma genotipagem tem pouco ou pouquíssimo impacto quando a gente pensa em farmacogenômica. Por isso é tão importante o papel da bioinformática e conseguir tranformar os dados em informação. A gente consegue farejar isso muito fácil olhando pro report de um produto. Se ele simplesmente diz que "seu gene é alterado" ou traz uma lista de alterações, ele não será muito útil na tomada de decisão. Os mais complexos trazem a concepção de um índice ou traduzem a alteração observada em algo mais palatável. Por exemplo, quando dizemos que o metabolismo é reduzido, por exemplo, há muitos graus de interpretação, e a palavra "reduzido" é uma conclusão do algoritmo a respeito de vários fatores incluindo enzimas de degradação, de excreção e uma enzima bem específica que faz a extrusão de uma substância do sistema nervoso central, a glicoproteína P ligada ao gene ABCB1.
Nosso painel de gene, listado abaixo, leva em consideração uma série de fatores e os SNPs realmente mais relevantes do ponto de vista de consistência científica + relevância populacional. Esse é o norte, e tentando trazer o maior benefício possível em termos de tomada de decisão.
Em resumo, na nossa opinião não faz sentido nenhum trazer muitos alvos, avaliar muitos SNPs e sim, trazer SNPs muito consistentes e alinhado com uma frequência populacional, ou seja, validado em amostras reais. Nós fizemos um trabalho extenso de validação para conseguir trazer um algoritmo bem ajustado e que nos permitiu definir determinados perfis biológicos, para conseguir faze recomendações de produtos.
Acho que um grande diferencial é a maneira como trabalhamos metabolismo, que não incluir somente os citocromos, que é o "BeaBá" de qualquer produto dessa natureza, também chamado de Metabolismo de Fase I, mas também incluímos o Metabolismo de Fase II e a Glicoproteína P, super importante para delimitar o efeito de substâncias no SNC. Além disso, trazemos diversas variações genéticas associadas à suscetibilidade para efeitos adversos traduzidas na forma de um índice, fácil de entender, mas que congrega toda a complexidade da influência individual de cada gene, assim como da interação entre eles e sua resultante global.
Estão envolvidos nesse aspecto a forma como a genética influencia os efeitos da Cannabis a cognição, ansiedade, psicose induzida e a dependência típica. Mas além disso, também a relação direta com a "dependência" assim entre aspas mesmo, que a gente prefere trazer como "impacto da Cannabis no cotidiano", afinal, os aspectos do indivíduo que é afetado cronicamente pelos efeitos do THC podem ser os mais diversos, desde nenhum, até um grande impacto na funcionalidade (a escala clínica tem 19 pontos distintos de avaliação). Esse cuidado todo permite ao médico ir fundo na investigação do paciente e ao mesmo tempo ligar escalas clínicas específicas a cada função avaliada. Ao mesmo, permite ao paciente ou mesmo o usuário "comum" uma grande ganho de auto-conhecimento. Nós queremos dar autonomia pras pessoas tomarem decisões melhores a respeito da própria saúde, e acima de tudo que os pacientes tenham um ganho no ajuste de dose e escolha das melhores composições de produto.
Nós queremos dar autonomia pras pessoas tomarem decisões melhores a respeito da própria saúde, e acima de tudo que os pacientes tenham um ganho no ajuste de dose e escolha das melhores composições de produto.
Acima de tudo, o objetivo é uma nova perspectiva, um novo entendimento, e uma mudança de discurso. Queremos fazer com que os médicos compreendam que simplesmente pensar que a Cannabis ou os canabinoides são "bons ou ruins" é uma dicotomia do passado. O direcionamento do presente (e do futuro!) é fazer um match entre a melhor composição propícia para a biologia individual daquele paciente. Isso é medicina de precisão e sabemos que já é uma realidade possível para os canabinoides. Ao invés do médico ficar com medo de prescrever um produto contendo THC "porque causa esquizofrenia", queremos dar as ferramentas para que ele consiga discernir exatamente quais são os pacientes com que precisa se preocupar e quais são os pacientes tolerantes a esse tipo de tratamento. Ao mesmo tempo, ajustar a dose do CBD com assertividade, e se não funcionar, partir pra outras composições com confiança e seguro do que está fazendo.
Ao se acostumar com essa abordagem, vai perceber que aquele tempo todo aguardando meses de titulação de dose até ter certeza do ajuste perfeito era uma tentativa e erro que pode ser reduzida em muito, para benefícios de todos os envolvidos e um ganho enorme de confiança no tratamento. Dá trabalho, mas vale a pena demais trabalhar para promover o uso racional de medicamento. Afinal, é uma maneira bem ampla, certeira, e produtiva de maximizar meu impacto positivo como farmacêutico. Tão bom trabalhar em um horizonte em que a gente consegue unir tecnologia e propósito profissional, não é? Espero que eu tenha conseguido despertar um pouco de curiosidade a respeito da farmacogenômica dos canabinoides, esse mergulho de conhecimento é muito interessante e vai te fazer ter uma relação profissional (ou pessoal!) muito melhor com essa planta e seus derivados. É hora de fazer as pazes e aproveitar somente o que ela tem de melhor, na melhor dose, com o melhor produto e fugindo dos fantasmas que ficaram pelo caminho.
O principal objetivo deste Medium é trazer informação de alto nível a respeito de ciência e tecnologia no âmbito da Cannabis medicinal, um campo da medicina que está florescendo nos últimos anos. Às vezes, a gente se arrisca a falar de uma outra curiosidade menos explorada sobre este planta ou o mercado. Interessou? Siga acompanhando ou receba conteúdo no seu email.
