Maconha sintética reconstruída: já conhecemos o suficiente para essa aventura?
A planta Cannabis sativa é usada há milênio, todos já conhecem essa história, e registro arqueológicos sugerem uso com finalidade psicoativa há pelo menos 2500 anos, como pode ser visto nessa matéria. As tentativas de compreender os seus efeitos nos levaram na década de 60 à descoberta do "princípio ativo" da Cannabis, o tetrahidrocanabinol (THC), principal responsável pelos efeitos psicoativos da planta, e carro chefe do que veio a ser nas décadas posteriores um dos mais promissores campos de pesquisa científica na área da farmacologia. Mas será que a planta se "resume" ao seu princípio ativo?
Essa é uma discussão conhecida na farmacologia, mais particularmente na etnofarmacologia, que é ciência que se utiliza da observação de usos tradicionais de produtos naturais — e da cultura associada — como fonte de inspiração na busca de novos compostos. No caso da Cannabis, hoje já se conhecem diversos outros compostos naturais da planta e há uma discussão acirrada a respeito do "efeito Entourage", a ideia de que haveria uma sinergia entre os compostos que resultaria em efeitos terapêuticos superiores ao dos compostos utilizados isoladamente. Esse tema já foi discutido aqui no Medium. Se quiser ter uma ideia da variedade de fitocanabinoides já descritos, dê uma olhada nesse painel abaixo.
Com o avanço das pesquisas fitoquímicas, o THC se tornou praticamente “apenas mais um”, embora ainda seja o mais polêmico disparado. Como é típico do ser humano, e do próprio pensamento científico, nós fomos "quebrando" a planta em partes para tentar entendê-la, e hoje em dia já há uma compreensão bastante detalhada da sua composição química.
Qual o "próximo passo"? Comumente, na indústria farmacêutica, o passo a passo é:
- Identificar uma origem natural interessante
- Isolar o componente que possa "explicar" o efeito observado
- Comprovar que esse componente possui efeitos semelhantes à planta
- Purificá-lo
- Sintetizá-lo
- Vender numa caixinha
É basicamente esse o passo a passo desde que a indústria farmacêutica nasceu, na Alemanha, quando a Bayern identificou o ácido salicílico na casca da Salix Alba e resolveu sintetizá-lo, algum tempo depois dando origem ao produto semi-sintético imortalizado com o"aspirina".
No campo dos canabinoides, a identificação e síntese em laboratório dos canabinoides já é conhecida há bastante tempo, sendo que o THC sintético (dronabinol) foi lançado como medicamento na década de 80 (Marinol). Já o CBD sintético, é um avanço mais recente, como uma promessa inclusive da indústria nacional como comemorou recentemente um representante do ministério da saúde. Em que pese o fato de que é uma tremenda mentira apregoar que o CBD é "a molécula medicinal" da Cannabis, em detrimento do THC, a obtenção do CBD sintético em escala industrial e grau farmacêutico pode sim mudar "as regras do jogo". Seja por obstruir iniciativas de regulamentação do cultivo da planta para fins científicos ou medicinais, como já previsto inclusive na convenção da ONU sobre drogas (link convenção), seja por eventualmente derrubar o preço do grama do ativo, como se tem expectativa. (Numa análise que fiz alguns anos atrás, descrita em tabela desse artigo, essa não era a realidade para o Marinol, mas as tecnologias evoluem e a tendência é sempre de barateamento e ganho de escala).
Algo que vale alertar: estamos vendo somente a ponta do iceberg. A busca por produzir canabinoides sem o uso da planta já está ocorrendo faz anos, e em alguns cenários já é uma realidade. Aliás, esse foi um dos temas do festival de inovação SxSw, que já comentei tanto aqui. Um dos principais motivos é que a produção dos ativos canabinoides na planta ocorrem majoritariamente nos tricomas das flores da planta. Se considerarmos que o peso das flores é de algo em torno de 5% do peso total da planta, e que as extrações padrão tem algo em torno de 10% de eficiência, estamos falando de produzir 99,5% de resíduos vegetais para a produção de canabinoides dessa maneira. Já tinha pensado nisso? Pior ainda mais se considerarmos que esse rejeito pode ser considerado controlado, e portanto precise ser inutilizado por incineração ou compostagem protegida. Por essa perspectiva, parece realmente um grande desperdício, chega a ser irracional. Claro que estou trazendo uma perspectiva puramente matemática, não há uma análise econômica e nem organoléptica. Se pensarmos puramente como rendimento na "produção do ativo", essa seria a lógica.
[inserir foto da planta mostrando onde está o ativo e o rejeito]
A principal tendência é a busca por novas rotas sintéticas, sejam elas naturais ou artificiais. Opa, como assim, novas rotas sintéticas e ao mesmo tempo naturais? Sim, isso é possível. Então, fora o óbvio, que é obter uma rota sintética (via "química") substitutiva para a produção de canabinoides, há quem busque alternativas bioquímicas para atingir o mesmo objetivo. Existem outros organismos que produzem precursores dos canabinoides, ou mesmo moléculas com efeitos semelhantes, mas com outras estruturas químicas.
Então, os caminhos possíveis incluem uma potencial forma de obter CBD pelo lúpulo (sim, aquele da cerveja), cujo plantio seria absolutamente legal — embora haja suspeitas de que a notícia tenha sido uma fraude — e além disso, a obtenção de canabinoides análogos usando uma espécie de musgo que é legal (artigo original demonstrando a farmacologia do novo fitocanabinoide aqui), e o uso de variedades de leveduras modificadas geneticamente para produzirem canabinoides que poderia dar origem a bioreatores muito mais eficientes do que a planta Cannabis em si.
O limite dessa abordagem é a criatividade. Tendo uma ampla gama de canabinoides produzidos em larga escala, será que se mostrará vantajoso usar cada um deles isoladamente? Ou será que conseguiremos buscar combinações “otimizadas” dos canabinoides para determinados usos? O que se sabe empiricamente é que mesmo com o mesmo teor de um canabinoide majoritário (ex: THC ou CBD), a composição do extrato modifica tremendamente a experiência subjetiva, como relatado pelos usuários e pacientes, e efeito farmacológico mais objetivo, como elegantemente descrito nas pesquisa oncológica do israelense David Meiri. Ou seja, embora seja uma abordagem comum na indústria farmacêutica, talvez ela não se aplique à lógica do sistema endocanabinoide, dada sua farmacologia “promíscua”, como eu mesmo ajudei a caracterizar descrevendo a modulação alostérica dos receptores canabinoides. Mais provável do que isso, é que usar os compostos isoladamente seja apenas um grande desperdício, fruto da nossa incapacidade de compreensão deles como um todo, um cenário muito mais complexo do que tentar reduzir a farmacologia da planta a um único componente.
Se hoje estamos com dificuldade até para lidar com a questão "THC x CBD", como ilustrado repetidamente nas declarações equivocadas de médicos e autoridades, quem dirá quando nos depararmos com produtos que realmente abordam a complexidade desse sistema. Se o organismo produzindo canabinoide for uma simples levedura da cerveja, qual o potencial impacto dessa abordagem na percepção pública sobre o tema? Será que o preconceito com uma bebida de THC, feita diretamente com levedura modificada sofrerá menos resistência do que sofre o atual "cigarro de maconha"?
Independente disso, do ponto de vista da indústria, o objetivo é se atingir composições consistentes de canabinoides, de maneira rápida e o mais barato possível. Essa abordagem cabe como uma luva nessa mentalidade. No longo prazo, pode ser inclusive uma rota mais consistente e rápida do que a seleção genética de linhagens de plantas na obtenção de canabinoides raros. Dificil discutir o tema hoje, porque a opinião pública ainda está se acostumando com a ideia, e a discussão sobre organismos geneticamente modificados (OGMs) é quase tão polêmica quanto à da própria maconha. Como destacado nesse artigo do importante veículo de tecnologia TechCrunch, a empresa Demetrix apostou nessa inovação radical criada junto com a Universidade de Berkeley para mudar radicalmente o panorama mundial da produção de canabinoides. E há outras empresas surgindo como competidoras no horizonte, como a Invizyne e a Trait Biosciences.
Até na sua casa
"Ah, mas isso só serve para produção industrial, o auto-cultivo nunca vai deixar de existir". Deixa eu trazer mais um elemento, para mostrar o quanto isso pode ser disruptivo para o mercado. O processo de obtenção dos canabinoides com as leveduras modificadas é essencialmente igual à produção de cerveja. E já existem comercialmente disponíveis maquinas como a da esquerda (Picobrew), que produzem extratos e destilados de Cannabis na sua casa, com a conveniência de um clique (claro, você precisa ter o "produto"). Imagine agora um mash-up tecnológico desse produto com o do lado direito, uma "home breewer" de cerveja, só que usando uma levedura modificada, que produza qualquer tipo de canabinoide possível. O significado disso é… sim, um destilado de Cannabis, potencialmente para ser bebido ou vaporizado, qual virtualmente qualquer composição de canabinoides feito em casa com a conveniência de um clique. Esse mundo não é mesmo incrível?
O principal objetivo deste Medium é trazer informação de alto nível a respeito de ciência e tecnologia no âmbito da Cannabis medicinal, um campo da medicina que está florescendo nos últimos anos. Às vezes, a gente se arrisca a falar de uma outra curiosidade menos explorada sobre este planta ou o mercado. Interessou? Siga acompanhando ou receba conteúdo no seu email.
Referências
https://www.medicinalgenomics.com/wp-content/uploads/2011/12/Chemical-constituents-of-cannabis.pdf
https://www.cannabizjournal.com/2018-cannabiz-journal/cb-in-hops
https://advances.sciencemag.org/content/4/10/eaat2166
https://www.the-scientist.com/news-opinion/yeast-engineered-to-make-cannabinoids-65543
https://www.youtube.com/watch?v=i3lkrraJyAs
https://www.sciencedaily.com/releases/2019/02/190227131838.htm
https://www.nature.com/articles/s41586-019-0978-9
https://www.nature.com/articles/d41586-019-00714-9
https://techcrunch.com/2019/07/11/cannabis-breweries-are-coming/
