Non è sempre facile
distinguere
una iperglicemia transitoria
da un
diabete di tipo 1
post in progress ☹
draft 3— 6|2|15
post in progress ☹ → draft 3 del 6|2|15
Come abbiamo scritto nell’ultimo post di news abbiamo deciso di rendere visibile già in fase di bozza qualche post cui stiamo lavorando. Questo è un esempio già in fase avanzata di revisione, ma presto renderemo visibile anche qualche draft più grezzo.#1 La domanda iniziale
La comparsa recente di poliuria e polidpsia o di altri sintomi di allarme (per esempio un’enuresi secondaria) è un’indicazione a documentare l’assenza di iperglicemia e glicosuria. Nei pazienti che risultano negativi a questa valutazione l’HbA1C può essere utile, come per il diabete di tipo 2 (T2D), ad escludere l’esordio di un diabete di tipo 1 (T1D)?
Il problema si è presentato ripetutamente nei nostri incontri: “bambini che presentano iperglicemie transitorie in corso di ricoveri ospedalieri”, “bambini che presentano "episodicamente" sintomi classici ma che risultano negativi alle indagini effettuate”. Nella nostra "memoria di gruppo" è descritto più di un caso di bambini che presentavano “iperglicemie transitorie" ad una valutazione occasionale fatta da mamme <esperte del problema> per via dell’alta incidenza familiare di diabete, e che erano state sottovalutate per la negatività delle indagini effettuate. Uno di questi casi alla fine, dopo due anni, era "esordito" con un quadro classico di chetoacidosi diabetica.#2 Background
The International Expert Committee (1) affermava nel 2009 che
“Historically, the measurement of glucose has been the means of diagnosing diabetes. Type 1 diabetes has a sufficiently characteristic clinical onset, with relatively acute, extreme elevations in glucose concentrations accompanied by symptoms, such that specific blood glucose cut points are not required for diagnosis in most clinical settings(…)
Most cases of type 1 diabetes, particularly in children and adolescents, are diagnosed by the classical symptoms of polyuria, polydipsia, polyphagia, unexplained weight loss, and a casual glucose >200 mg/dl. If diabetes is suspected in the absence of those conditions, A1C testing is warranted (…)
A1C testing is indicated in children in whom diabetes is suspected but the classic symptoms and a casual plasma glucose >200 mg/dl (>11.1 mmol/l) are not found(…)
Diabetes should be diagnosed when A1C is ≥6.5%. Diagnosis should be confirmed with a repeat A1C test. Confirmation is not required in symptomatic subjects with plasma glucose levels >200 mg/dl (>11.1 mmol/l)”
#3 Foreground
L’emoglobina glicata (HbA1C) potrebbe essere dunque utile anche per il T1D? Alcune differenti ricerche su PubMed hanno però restituito pochi studi analizzabili. Ad esempio si analizzi questa: “Diabetes Mellitus, Type 1/diagnosis”[Mesh] AND “Hemoglobin A, Glycosylated/diagnostic use”[Mesh]
che restituisce un solo studio utile (2)
(IMG: work in progress)
Secondo questo studio condotto su 184 bambini e adolescenti con glicemia > 200 mg/dL (11.1 mmol/L) il test ha dimostrato una sensibilità del 100%.
Gli autori hanno concluso che nessuno dei soggetti con HbA1C < 6,35 aveva un diabete. Al contrario, tutti i pazienti con HbA1C >6,35 hanno sviluppato T1D. Tutti i pazienti con “iperglicemia transitoria” avevano valori di HbA1C compresi tra 4,5 e 6,1.
Criticità principali dello studio
La principale criticità di questo studio è la tipologia di reclutamento che non permette di rispondere alla nostra domanda iniziale, la seconda criticità connessa alla prima riguarda la “chiusura precoce della diagnosi”: e cioè il follow-up troppo breve, che coincide con la diagnosi di “veri diabetici” soltanto nel “breve periodo” e che non considera l’opportunità di seguire nel tempo i bambini definiti affetti da “iperglicemie transitorie”.
Per esempio un follow-up di 1-2 anni di questi bambini avrebbe permesso di restituire valori soglia più credibili per la determinazione di sensibilità e specificità rispetto a quelli calcolati dagli autori? (sensibilità e specificità del 100% al cut-off di 6,35)
#4 una prima conclusione
Secondo Lynne et al (3) che analizzano in una review anche lo studio esaminato in questo post “The diagnostic utility of A1C for children is less well established than for adults. A1C values ≥6.5 percent are diagnostic of diabetes in adults, but levels <6.5 percent do not exclude diabetes”.
Forse però potremmo dire di più: una HbA1C > 6,35 coincide con il quadro classico di presentazione del T1D. Il riscontro di una HbA1C superiore a 4,5 e inferiore a 6,35 non permette di escludere con certezza la diagnosi di T1D.
#5 Riformuliamo la domanda
Sembra necessario a questo punto riformulare la domanda iniziale.
Di fronte a un sospetto alto di esordio di T1D una volta documentati livelli glicemici a digiuno nella norma, assenza di glicosuria nel campione analizzato, livelli di HbA1C nella norma (o se si vuole nel range compreso tra 4,5 e 6) quali altre indagini debbo effettuare per escludere con ragionevole certezza l’esordio di un T1D?
#6 Nuovo approfondimento di Background
Periodicamente ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) aggiorna le sue linee guida e recentemente sul sito è comparso un nuovo paper (2014) che modifica in modo significativo la descrizione delle diverse fasi del T1D (5) rispetto al precedente (4)
Nelle linee guida ISPAD 2009 (4) le fasi del T1D non erano ancora descritte in modo puntuale e i riferimenti principali alle fasi iniziali del T1D e al problema che stiamo analizzando era questo:
Stage Description (4)
“In the absence of symptoms or presence of mild symptoms of diabetes, hyperglycemia detected incidentally or under conditions of acute infective, traumatic, circulatory or other stress may be transitory and should not in itself be regarded as diagnostic of diabetes. The diagnosis of diabetes should not be based on a single plasma glucose concentration. Diagnosis may require continued observation with fasting and/or 2 hour post-prandial blood glucose levels and/or an oral glucose tolerance test (OGTT)”“An OGTT should not be performed if diabetes can be diagnosed using fasting, random or post-prandial criteria as excessive hyperglycemia can result. It is rarely indicated in making the diagnosis of type 1 diabetes in childhood and adolescence.
If doubt remains, periodic re-testing should be undertaken until the diagnosis is established.”
Le nuove Linee guida introducono invece una puntuale descrizione delle diverse fasi del T1D
Stage description (5)
Type 1 diabetes is characterized by stages, ranging from asymptomatic preclinical diabetes to chronic established diabetes with long-term complications. The proposed stages are:
(i) Autoimmunity, no dysglycemia, asymptomatic
(ii) Autoimmunity and dysglycemia [impaired oral glucose tolerance test (OGTT) and/or impaired fasting glucose (IFG)], asymptomatic
(iii) Autoimmunity, diabetic OGTT, diabetic FG, asymptomatic
(iv) New onset symptomatic type 1 diabetes
(v) Established type 1 diabetes
(vi) Established type 1 diabetes with long-term complications
Senza entrare nel merito della difficile analisi del rischio associato alla presenza di autoimmunità per definire l’inclusione nello stadio (i) è intuitivo che il problema che stiamo analizzando riguarda essenzialmente le fasi (ii) e (iii) e per le presentazioni atipiche anche la fase (iv).
A child presenting with a classical history of increasing polyuria, polydipsia, and weight loss over 2–6 wk (stage iv) presents a straightforward diagnosis. However, failure to consider the possibility of diabetes or atypical presentations may result in late diagnosis and an increased risk of diabetic ketoacidosis.
Some children have a rapid onset of symptoms and present within days in diabetic ketoacidosis; others have a slow onset of symptoms over several months. Clinical presentation of diabetes can range from non-emergency presentations (su questo aspetto ci soffermeremo a parte ndr) to severe dehydration, shock, and diabetic ketoacidosis.(5)E ancora:
In children whose diabetes is diagnosed in the pre-clinical phase (e.g., stage iii), commencement of insulin therapy should be considered when HbA1c > 6.5%. (5)Le nuove linee guida confinano dunque l’utilità della HbA1C esclusivamente alla diagnosi di T1D in fase (iv) e sottolineano l’importanza di ripetuti valori di glicemia a digiuno e dell’OGTT per la diagnosi delle fasi più precoci.
#7 Mappa dei casi del gruppo
Prima di procedere con l’analisi di foreground ci è sembrato utile rivedere alcune presentazioni atipiche di T1D affrontate in questi anni e analizzarle alla luce delle nuove linee guida. In un post a parte realizzeremo un’analisi più formale della “mappa dei casi” raccolta (work in progress), ma una prima analisi informale ci permette di condividere “sul campo” le posizioni delle nuove linee guida (5) circa l’importanza di valorizzare alcune “non emergency presentations” del T1D oltre che alcune “diagnostic difficulties” che possono condurre a un ritardo diagnostico. Questi aspetti debbono essere tenuti bene a mente ma devono essere distinti dalle iperglicemie transitorie che possono caratterizzare le fasi (ii) e ancor più (iii) sopra descritte.
#8 Può servire una nuova ricerca di foreground?
Possibile definire se non quantificare il valore aggiunto almeno della OGTT nella diagnosi di T1D in fase (ii) o (iii)?
Possibile definire un sottogruppo di pazienti per i quali l’iter diagnostico di esclusione di un T1D deve essere completato con la definizione dell’aplotipo HLA, con la definizione dell’autoimmunità e/o con IVGTT (insulin release in response to an intravenous glucose load)?
#9 Conclusioni
Gli articoli che affrontano le domande sintetizzate nel #8 sono innumerevoli e impossibili da analizzare in dettaglio in un tempo per noi ragionevole. Ci fermiamo pertanto a una conclusione interlocutoria. Di fronte a una iperglicemia transitoria o in presenza di quadri compatiili a una “Non emergency presentation” è opportuno utilizzare oltre l’HBA1C anche il test da carico con glucosio e ripetute analisi della glicemia a digiuno (8 ore dall’ultimo pasto) per escludere con ragionevole certezza un T1D.
#Bibliografia analizzata
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